作为选择性雄激素受体调节剂的吲哚腈类的制作方法
【专利说明】作为选择性雄激素受体调节剂的吲哚腈类 发明领域
[0001] 本发明涉及作为雄激素受体的调节剂的非类固醇化合物和其用于治疗的方法。
[0002] 发明背景 类固醇核受体（NR)配体已知在男性和女性两者的健康中发挥重要作用。睾酮（T)和 二氢睾酮（DHT)是雄激素受体（AR)的内源性类固醇配体，其似乎在发现于哺乳动物身体中 的每一组织类型中都发挥作用。在胎儿发育期间，雄激素在性别分化和雄性性器官发育中 发挥作用。在青春期期间通过雄激素介导进一步的性发育。雄激素在成体中发挥多种作 用，包括刺激和维持雄性性附属器官和维持肌骨胳系统。认知功能、性欲、攻击性和心情是 一些通过雄激素介导的行为方面。雄激素对于皮肤、骨和骨骼肌以及血液、脂质和血细胞具 有生理学效应（Chang, C.和 Whipple, G. Kluwer Academic Publishers ：Boston, MA, 2002) 〇
[0003] 使用睾酮的许多临床研宄已显示肌肉质量和功能具有显著增益且内脏脂肪有所 降低。例如参见 Bhasin (2003) 5： 7； Gerontol. ABioL Sci. Med. Sci. 58:1002-8 和 Ferrando, Α· Α·等人（2002)办?. 7； /??.你 ?/o. ifei. 282:E601-E607。男性中的 雄激素替代疗法（ART)会改善身体组成参数，例如肌肉质量、强度和骨矿物质密度（例如参 见 Asthana, S.等人（2004) J 5feri<95·儿59:461-465)。 还存在关于改善有形性较低参数（例如欲望和心情）的证据。男科医生和其他专家越加多 地使用雄激素来治疗雄激素缺乏症状。使用T和其同类物的ART可用于经真皮、可注射和 口服剂型。所有当前治疗选择都具有禁忌（例如前列腺癌）和副作用（例如增加的血细胞 比容、肝毒性和睡眠呼吸暂停）。女性雄激素治疗的副作用包括：痤疮、多毛症和高密度脂 蛋白（HDL)胆固醇水平降低（还见于男性中的明显副作用）。
[0004] 可选择性提供雄激素益处且大大减小副作用特征的药剂将具有较大治疗性价值。 有趣的是，已知某些NR配体以组织选择性方式发挥其作用（例如参见Smith等人（2004) 你 ?/oc. TfeK 2545-71)。此选择性源自这些配体在一些组织中用作激动剂而在其他组织中 并无效应或甚至具有拮抗剂效应的特定能力。术语"选择性受体调节剂"(SRM)已给予这些 分子。结合至细胞内受体且模仿原始激素的效应的合成化合物称为激动剂。抑制原始激素 的效应的化合物称为拮抗剂。术语"调节剂"是指活性范围为自完全激动作用至部分激动 作用至完全拮抗作用的化合物。
[0005] SARM(选择性雄激素受体调节剂）代表最新种类的小分子医药治疗剂，其能够 提供雄激素治疗的重要益处且并无不期望副作用。显示组织选择性效应的许多SARM当 前处于早期研发阶段。例如参见Mohler，M. L.等人（2009) J JfeiZ泛￡皿52(12): 3597-617。一种著名SARM分子Ostarine?最近已完成I和II期临床研宄。例如参见 Zilbermint，M. F.和Dobs, A. S. (2009) /7Wiare 0/7(^070^5(8) dSlUOoOstarine?似 乎会增加总瘦体质量且增强功能性能。因为它们具有高选择性合成代谢性质且显示雄激素 保留活性，所以SARM应可用于预防和/或治疗男性和女性两者中的许多疾病，包含但不限 于肌肉减少症、恶病质（包括与癌症、心脏衰竭、慢性阻塞性肺病（COPD)和晚期肾病（ESRD) 有关的那些）、尿失禁、骨质疏松症、脆弱、干眼和其他与衰老或雄激素缺乏相关的病状。 例如参见 Ho 等人（2004) Ci/rr φΥ/? Graeco/. 16 :405-9 ;Albaaj 等人（2006) Postgrad Med J 82 'Caminti 等)J Am Coll Cardiol. 54(10) :919-27 ； Iellamo 等人（2010) /J? Ckrt/io/· 56(16) :1310-6 ;Svartberg(2010) Ci/rr φΥ/? Endocrinol Diabetes Obes. YJ 〇 等Jk UOW') Int Urol Nephrol 43 :1003-8。SARMS还显示用于以下方面的前景：促进肌肉再生和修复（例如参见Serra等 人（Epub 2012 Apr 12)doi:l(X 1093/Gerona/gls083)、雄性激素避孕和良性前列腺增生症 (BPH)领域和伤口愈合（例如参见 Demling(2〇〇9) 9 :e9)。
[0006] 临床前研宄和最新临床数据显示SARM解决许多患者的未满足医学需要的治疗潜 力。此类化合物与类固醇雄激素相比的所显示优点（例如组织选择性活性、经口施用、AR选 择性和缺乏雄激素效应）决定了 SARM用于治疗性应用的光明前景。因此，本领域仍需要用 于治疗性应用的新SARM。
[0007] 发明概述 本发明涉及作为雄激素受体的调节剂的非类固醇化合物，且还涉及这些化合物在治疗 中的用途。
[0008] 简而言之，在一方面，本发明提供式（I)化合物： 或其盐，其中：
【主权项】
1. 根据式I的化合物， 或其盐，其中：
指不单键或双键； R1是-CF3、-CeN或齒素； R2是H、Ci_3 烷基或-CHF2; R3是C^烷基； R4是-C(CH3) (CF3)OH、-CH2SCH3、-CH2S(0)2CH3、-C(0)CH3或苯基或吡啶基，其中所述 苯基或吡啶基任选地经一个或两个选自-C=N和卤素的基团取代；且 R5是H或甲基。
2. 根据权利要求1的化合物，其中R1是-CF3。
3. 根据权利要求1或2的化合物，其中R2是H。
4. 根据权利要求1或2的化合物，其中R2是甲基。
5. 根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3是甲基。
6. 根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4是-CH2S(0)2CH3。
7. 根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R5是H。
8. 根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R5是甲基。
9. 根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中所述化合物具有式I' ：
10. 根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自： 2-甲基-1-(1-甲基-2-氧代丙基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 1- (1-乙基-2-氧代丙基）-2_甲基-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 2- 甲基甲硫基）丙烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 2-甲基甲基磺酰基）丙烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 2-甲基-1-(1-(甲硫基）丁烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 2-甲基-1-(1-(甲基磺酰基）丁烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 1- (1_(甲硫基）丙烷-2-基）_2_丙基_4_(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 2_(二氟甲基）-1-(1_(甲硫基）丙烷-2-基）-lH-吲哚-4, 5-二甲腈； 2- (二氟甲基）-1-(1-(甲基磺酰基）丙烷-2-基）-111-吲哚-4,5-二甲腈； 1_(3_氧代丁烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 1-(1-(甲硫基）丙烷-2-基）-4-(三氟甲基）-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(1-(甲基磺酰基）丙烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； (R) -l-(l-(甲基磺酰基）丙烷-2-基）-4-(三氟甲基）二氢吲哚-5-甲腈； 1-(1_(甲硫基）丁烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 1-(1_(甲基磺酰基）丁烷-2-基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 4_氯-1-(3-氧代丁烷-2-基）-1H-吲哚-5-甲腈； (S) -4-氯-1-(1-(甲硫基）丙烷-2-基）-lH-吲哚-5-甲腈； (S)-4-氯-1-(1-(甲基磺酰基）丙烷-2-基）-1H-吲哚-5-甲腈； (R)-4_氯_1-(1-(甲硫基）丙烷-2-基）-lH-吲哚-5-甲腈； (R)-4-氯-1-(1-(甲基磺酰基）丙烷-2-基）-1H-吲哚-5-甲腈； 〇〇-1-(1-(甲基磺酰基）丙烷-2-基）-111-吲哚-4,5-二甲腈； (R)-l-(l-(3-氰基苯基）乙基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； 1-(1-(3_氰基苯基）丙基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； (R)-l-(l-(5-氰基吡啶-3-基）丙基）-4-(三氟甲基）-lH-吲哚-5-甲腈； (R) -4_氯-l-(l-(5-氰基吡啶-3-基）丙基）-lH-吲哚-5-甲腈； (功-1-(1_苯基乙基）-lH-吲哚-4, 5-二甲腈； (功-1-(1-(3-氰基苯基）乙基）-111-吲哚-4,5-二甲腈； 4-氯-1-((21?，35)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基）-111-吲哚-5-甲腈； (S) -1-(1-(甲硫基）丙烷-2-基）-4-(三氟甲基）-1H-吲哚-5-甲腈； (S)-1-(1-(甲基磺酰基）丙烷-2-基）-4-(三氟甲基）-1H-吲哚-5-甲腈； (功-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基）丙基）-111-吲哚-4,5-二甲腈； 1- ((2R，3S) -4, 4, 4-三氟-3-羟基-3-甲基丁烷-2-基）-4-(三氟甲基）-1H-吲 噪-5-甲腈； 和其盐。
11.化合物
12. 药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任一项的化合物和一种或多种药学上可 接受的赋形剂。
13. 治疗选自与慢性阻塞性肺病（COPD)相关的肌肉萎缩、与慢性肾病（CKD)相关的肌 肉萎缩、与慢性心脏衰竭（CHF)相关的肌肉萎缩和尿失禁的病症的方法，其中所述方法包 括向人受试者施用根据权利要求1-11中任一项的化合物。
14. 根据权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于治疗选自以下的所介导病症的 药物中的用途：与慢性阻塞性肺病（COPD)相关的肌肉萎缩、与慢性肾病（CKD)相关的肌肉 萎缩、与慢性心脏衰竭（CHF)相关的肌肉萎缩和尿失禁。
15. 根据权利要求1-11中任一项的化合物，其用于治疗选自与慢性阻塞性肺病（COPD) 相关的肌肉萎缩、与慢性肾病（CKD)相关的肌肉萎缩、与慢性心脏衰竭（CHF)相关的肌肉萎 缩和尿失禁的病症。
16. 加速髋骨折修复和愈合的方法，其中所述方法包括向人受试者施用根据权利要求 1-11中任一项的化合物。
17. 根据权利要求1-11中任一项的化合物在制备用于加速髋骨折修复和愈合的药物 中的用途。
18. 根据权利要求1-11中任一项的化合物，其用于加速髋骨折修复和愈合。
【专利摘要】本发明涉及作为雄激素受体调节剂的非类固醇化合物，且还涉及制备和使用此类化合物的方法。
【IPC分类】A61K31-44, C07D209-08, C07D209-10, A61K31-40, C07D401-06
【公开号】CN104619693
【申请号】CN201380048232
【发明人】P.S.特恩布尔, R.卡迪拉
【申请人】葛兰素史克知识产权第二有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2013年7月15日
【公告号】CA2879104A1, EP2875013A1, US8957104, US20140024694, US20150080449, WO2014013309A1