异噁唑烷衍生物的制作方法
【专利说明】异噁唑烷衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及糖皮质激素系列新的抗炎和抗过敏化合物、这样的化合物的制备方 法、包含它们的药物组合物、其组合和治疗用途。更具体地，本发明涉及为异噁唑烷衍生物 的糖皮质激素。
[0002] 发明背景
[0003] 皮质类固醇是有效的抗炎药，其能够减少炎症细胞的数量、活性和运动。
[0004] 它们常用于治疗广泛的慢性和急性炎性病症，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、炎性肠病和自身免疫疾病。
[0005] 皮质类固醇通过糖皮质激素受体（GR)介导其作用。皮质类固醇结合GR诱导其 核易位，由此通过DNA-结合-依赖性（例如反式激活）和-不依赖性（例如反式表达 (transespression))机制影响许多下游途径。
[0006] 用于治疗肺中慢性炎性病症例如哮喘和COPD的皮质类固醇目前通过吸入施用。 使用吸入的皮质类固醇（ICS)的优点之一在于将药物直接递送至作用部位、限制全身副作 用、由此导致更快速的临床响应和更高的治疗比率的可能性。
[0007] 尽管ICS治疗可以提供重要的有益性，尤其是在哮喘中，但是重要的是将ICS全身 暴露减少至最低限度，ICS全身暴露可以导致不需要的副作用的发生和严重性，它们与长期 施用相关。此外，目前临床实践中可得到的ICS的有限作用期限促成了对疾病的最适度以 下的处置。尽管吸入器技术是靶向肺的关键点，但是调整皮质类固醇分子平台上的取代基 对于优化药代动力学和药效学特性而言是重要的，以便降低口服生物利用度、将药理学活 性限于肺中（前药和柔和药）并且增加全身清除率。此外，在肺中的长效ICS活性是高度 期望的，因为每日1次施用ICS能够降低施用频率，且由此基本上改善了患者的依从性，且 结果是处置和控制疾病。总之，对于研发具有改善的药代动力学和药效学特征的ICS存在 迫切的医学需求。
[0008] 糖皮质激素异噁唑烷衍生物例如描述在WO 2006/005611、GB1578446 和"Synthesis and topical anti-inflammatory activity of some steroidal [16 a，17 a -d] isoxazolidines"（J. Med. Chem.，25, 1492-1495, 1982) ·
[0009] -些糖皮质激素异噁唑烷衍生物还描述在共同悬而未决的专利申请WO 2011/029547、W0 2012/123482 和 WO 2012/123493 中。
[0010] 令人意外地，已经发现本发明的化合物显示改善的药代动力学和药效学特征，例 如全身暴露、选择性和作用期限。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明涉及糖皮质激素系列的抗炎和抗过敏化合物、其制备方法、包含它们的组 合物、治疗用途和与其它用于治疗呼吸系统疾病的药物活性成分的组合，在所述其它用于 治疗呼吸系统疾病的药物活性成分中有β 2-激动剂、抗毒蕈碱药、丝裂原激活蛋白激酶类 (卩38麻？激酶）抑制剂、核因子1^-8激酶亚单位0(11?2)抑制剂、人嗜中性细胞弹性蛋白 酶（HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(Η)Ε4)抑制剂、白三烯调节剂、非类固醇抗炎药（NSAIDs)、镇 咳药、粘液调节剂、粘液溶解药、祛痰药/粘液动力学调节剂（mucokinetic modulators)、 肽粘液溶解药、抗生素、JAK抑制剂、SYK抑制剂、PI3K δ或PI3K γ抑制剂、M3-拮抗剂/ β 2-激动剂（MBA)和M3-拮抗剂/PDE4-抑制剂（MAPI)。
[0013] 发明详述
[0014] 特别地，本发明涉及式（I)的化合物及其药学上可接受的盐：
【主权项】
1. 式（I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中 札选自直链或支链（crc16)烷基、直链或支链（c2-c18)烯基、-or6、芳基、芳基（crc16) 烷基、-sr6、-n(r4) (r5)、（c3-c8)环烷基、（c3-c8)杂环烷基和杂芳基，其中一个或多个氢原子 任选地被（Q-Q)烷基替代，且其中&和R5独立地选自H或直链或支链（Ci-Q)烷基，且R6 是直链或支链（Q-cd烷基； 馬是任选地被一个或多个卤原子取代的芳基。
2. 权利要求1的化合物，其中立体碳具有式（I'）中所示的立体化学：
3. 权利要求1一2任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其中R:选自甲基、异丙基、 乙基、十五烧基、丁基、己基、十七碳稀基、甲氧基、甲基硫烧基、异丁基、异戊基、叔丁基、甲 基氣基、-甲基氣基、苯基、环丙基、环戊基、甲基丙氧基、节基、批陡基、脈嚷基、脈陡基、批 咯烷基、噻唑烷基和呋喃基；且馬是对-氯苯基。
4. 权利要求1 一 3任一项的化合物，其为： 异丁酸 2-[(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bR, 9aS, 10aS, 10bS, 12S)-8-(4-氯-苯基）-4b, 12-二 氟-5-羟基-4a, 6a-二甲基-2-氧代-2, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 8, 9, 9a, 10, 10a, 10b, 11，12-十四 氢_7_氧杂_8_氮杂-并戊二环烯并[2,l_a]菲_6b_基]_2_氧代-乙酯； 丙酸 2-[(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bR, 9aS, 10aS, 10bS, 12S)-8-(4-氯-苯基）-4b, 12-二 氟-5-羟基-4a, 6a-二甲基-2-氧代-2, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 8, 9, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-十四 氢_7_氧杂_8_氮杂-并戊二环烯并[2,l_a]菲_6b_基]_2_氧代-乙酯； 十六烷酸 2-[(4&5,仙1?，55,635,6匕1?，935，1(^5，1(^5，125)-8-(4-氯-苯 基）-4b, 12-二氟-5-羟基-4a, 6a-二甲基-2-氧代-2, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 8, 9, 9a, 10, 10a, 10b ,11, 12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,l_a]菲_6b_基]_2_氧代-乙酯； 十八碳-9-烯酸 2-[(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bR, 9aS, 10aS, 10bS, 12S)-8-(4-氯-苯 基）-4b, 12-二氟-5-羟基-4a, 6a-二甲基-2-氧代-2, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 8, 9, 9a, 10, 10a, 10b ,11, 12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,l_a]菲_6b_基]_2_氧代-乙酯； 戊酸 2-[(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bR, 9aS, 10aS, 10bS, 12S)-8-(4-氯-苯基）-4b, 12-二 氟-5-羟基-4a, 6a-二甲基-2-氧代-2, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 8, 9, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-十四 氢_7_氧杂_8_氮杂-并戊二环烯并[2,l_a]菲_6b_基]_2_氧代-乙酯； 乙酸 2-[(4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bR, 9aS, 10aS, 10bS, 12S)-8-(4-氯-苯基）-4b, 12-二 氟-5-羟基-4a, 6a-二甲基-2-氧代-2, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 8, 9, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-十四 氢_7_氧杂_8_氮杂-并戊二环烯并[2,l_a]菲_6b_基]_2_氧代-乙酯； 苯甲酸 2- [ (4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bR, 9aS, 10aS, 10bS, 12S) -8- (4-氯-苯基）-4b, 12-二 氟-5-羟基-4a, 6a-二甲基-2-氧代-2, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 8, 9, 9a, 10, 10a, 10b, 11, 12-十四 氢_7_氧杂_8_氮杂-并戊二环烯并[2,l_a]菲_6b_基]_2_氧代-乙酯； 甲基碳酸酯（甲酸甲酯）2- [ (4aS, 4bR, 5S, 6aS, 6bR, 9aS, 10aS, 10bS, 12S) -8- (4-氯 -苯基）_4b, 12_ _氣 _5_ 轻基 _4a, 6a_ _.甲基 _2_ 氧代 _2, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 8, 9, 9a, 10, 10a ,10b, 11, 12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,l_a]菲_6b_基]_2_氧代-乙 醋）； 3-甲基硫代碳酸酯（或3-甲基甲硫代酸酯）2-[(4&5，你1?，55,6 &5,6匕1?，9&5，10&5， 10bS, 12S)_8_(4_ 氣 _ 苯基）_4b, 12_ _氣 _5_ 轻基 _4a, 6a_ _甲基 _2_ 氧代 _2, 4a, 4b, 5, 6, 6a, 8, 9, 9a, 10, 10a, 10b, 11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2, 1-a] 菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；