β-转角模拟肽环状化合物的合成的制作方法
【专利说明】β-转角模拟肽环状化合物的合成 相关申请的信息
[0001] 本发明要求于2012年6月22日提交的申请序列号61/663387的优先权，通过引 用将该申请的全部内容明确地并入本发明。
技术领域
[0002] 本发明涉及制备β -转角环状模拟肽化合物及其中间体的方法。 引言
[0003] 尽管某些β_转角环状模拟肽化合物的合成是已知的，但是当这些方法应用于大 规模生产在体内和临床研究中所需要的数克和数千克数量的化合物时，困难就出现了，有 关二聚体副产物的形成尤其如此。
[0004] 考虑到在β -转角环状模拟肽化合物类中的几种化合物的有希望的药理学活性， 对于研发能实现更具成本效益的生产的新的合成方法存在需求。
[0005] 因此，本发明的一个方面提供克服所公开的局限的用于制备β-转角环模拟肽化 合物的新的合成方法。本发明的另一个方面是提供在商业上可行的生产这些化合物的方 法。 附图简要描述
[0006] 图1根据本发明的实施方式示出了总的反应方案1，描绘了产生式（I)的β_转角 环状模拟肽化合物的反应。
[0007] 图2根据本发明的实施方式示出了示范性的反应方案2,描绘了使用2-氯三苯甲 基氯（2-CTC)树脂制备结构D3的β-转角模拟肽环状化合物的途径。
【发明内容】
[0008] 在各种实施方式中，本发明提供了 转角环模拟肽化合物的合成方法。在其他 实施方式中，本发明提供了可用于该方法中的中间体化合物。合成方法和新的中间体在由 图1(方案1)所表示的实施方式中图解。
[0009] 本发明的某些实施方式提供了一种制备式（I) 转角模拟肽环状化合物的方 法，
【主权项】
1. 一种制备式（I)的转角模拟肽环状化合物的方法， 该方法包括以下涉#.
(a) 提供式（III)的受保护的线性模拟肽化合物；
(b) 通过分子内的芳族亲核取代反应使所述式（III)的受保护的线性模拟肽化合物环 化以形成（IV)的受保护的转角模拟肽环状化合物
(C)使在所述式（IV)的受保护的转角模拟肽环状化合物中的氨基酸侧链保护基脱 保护； 其中： 札和R3独立地为氢、Ci-C；烷基、芳基、或天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基； 馬和R4独立地为氢或Ci-C；烷基，或R:和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、 环丁基、环戊基或环己基，或者馬和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环 戊基或环己基； R5、1?6和R7独立地为氢或C「Ce烧基； Y选自氢、_N02、-C00R8、-OC(R8) 3、-S03R8、和-S02R8; 每个馬为烷基或芳基； X选自 0、N、S、P、Se、C、C1-C6 亚烷基、SO、S02以及NH; Z选自F、Cl、fo和I; Rn和R13独立地为氢或保护基； WJPW3独立地为天然或非天然氨基酸的氨基酸侧链取代基，相应地减去在与Rn和R13 的连接位点处的氢原子； n为0、1、2、3、4或5 ;以及 L2可以为H、NH2、OH、SH、C00H、NH-CH2-C00H、CfQ烷基、或C「C6芳基。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述式（I)的转角模拟肽环状化合物具有14 至16个环原子的大环形环。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中R:和R3独立地为两种不同的氨基酸的侧链取代 基。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中RJPR3独立地为赖氨酸、谷氨酸、酪氨酸、异亮氨 酸、天冬酰胺、精氨酸或苏氨酸的侧链取代基。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中R:和R3独立地为谷氨酸或赖氨酸的侧链取代基。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中R:和R3独立地为异亮氨酸或精氨酸的侧链取代 基。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中Rn和R13独立地选自三氟乙酰基、甲酰基、乙酰基、 叔-丁氧羰基（BOC)、环己基氧羰基、莉基-9-甲氧基-羰基（Fmoc)、节氧基羰基（Cbz)、Cbz衍生物、二苯基、甲基、节基、稀丙氧基撰基、叔丁基、烧基娃烧和稀丙基。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中R:为谷氨酸的侧链取代基，而Rn为烯丙基或叔丁 基。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中Rn为叔丁基。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中R3为赖氨酸的侧链取代基，而R13为苄氧基羰基、 烯丙氧羰基或叔丁氧羰基（B0C)。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中R13为叔丁氧羰基（B0C)。
12. 根据权利要求1所述的方法，其中R2和R4独立地为氢或C 烷基。
13. 根据权利要求1所述的方法，其中R5、RjPR7为氢。
14. 根据权利要求1所述的方法，其中X为0、S或NH。
15. 根据权利要求1所述的方法，其中L为NH-CH2-C00H。
16. 根据权利要求1所述的方法，其中n为1。
17. 根据权利要求1所述的方法，其中Y在相对于所述酰胺基的连接位点的间位处连接 于所述式的苯环。
18. 根据权利要求1所述的方法，其中Y为-N0 2。
19. 根据权利要求1所述的方法，其中Z在相对于所述酰胺基的连接位点的邻位处连接 到所述式的苯环。
20. 根据权利要求1所述的方法，其中Z为F。
21. 根据权利要求1所述的方法，其中所述式（III)的受保护的线性模拟肽化合物是在 酸、碱或亲核试剂的存在下从固相载体裂解式（II)的受保护的线性模拟肽化合物得到的， 其中所述式（II)的受保护的线性模拟肽化合物具有以下结构：
其中U可以是空位、NH、0、S、COO-、NH-CH2-C00-、CfQ亚烷基、或C「(^亚芳基；以及R12为氢或保护基。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中R12是保护基。
23. 根据权利要求21的所述的方法，其中X为0,而R12为三苯甲基或叔丁基二甲基硅 烷（TBDMS)。
24. 根据权利要求21所述的方法，其中X为S，而R12为三苯甲基。
25. 根据权利要求21所述的方法，其中X为NH，而R12为4-甲基三苯甲基（Mtt)。
26. 根据权利要求21所述的方法，其中所述式（II)的受保护的线性模拟肽化合物的所 述裂解不会导致存在于式（II)中的任何受保护的官能团MPR13的脱保护。
27. 根据权利要求21所述的方法，其中所述式（II)的受保护的线性模拟肽化合物的所 述裂解在温和的酸性条件下进行。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中所述温和的酸性条件包括约0. 01 %至约50% (体积/体积）的三氟乙酸（TFA)。
29. 根据权利要求21所述的方法，其中所述式（II)的受保护的线性模拟肽化合物的所 述裂解在极性非质子溶剂中进行。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括二氯甲烷、乙腈或四 氢呋喃及其混合物。
31. 根据权利要求21所述的方法，其中所述式（II)的受保护的线性模拟肽化合物的所 述裂解进一步包括清除剂。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述清除剂包括三异丙基硅烷（TIS)、苯硫基甲 烧、二烧基娃烧、或它们的混合物。
33. 根据权利要求31所述的方法，其中所述清除剂包括三异丙基硅烷（TIS)。
34. 根据权利要求31所述的方法，其中所述式（II)的受保护的线性模拟肽化合物的所 述裂解在包含小于10%的体积比为介于1:1至1:5之间的TFA和TIS的混合物的溶液中进 行。
35. 根据权利要求21所述的方法，其中所述固相载体是包含官能团的树脂，其选自 2_氯三苯甲基氯（2-CTC)、4_羟甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA(HMPB-MBHA)、9-Fmoc-氨 基-咕吨-3-基氧基-Merrifeield树脂（西伯尔酰胺）、三苯甲基醇、4-甲基三苯甲基氯、 4-甲氧基三苯甲基氯、4-(2'，4' -二甲氧基苯基-羟甲基）-苯氧基树脂（Rink酸树脂）、 2-