用于酯化有机酸的方法
【专利说明】用于酯化有机酸的方法
[0001]本申请是申请日为2006年9月26日，申请号为200680036479.8，发明名称为“用于酯化有机酸的方法”的发明专利申请的分案申请。
[0002]本发明涉及一种氨基烷基酯的磺酸盐，采用碳酸二烷基酯酯化有机酸的方法和氨基酸烷基酯的磺酸盐的用途。
[0003]由US 04/0133033已知氨基二元羧酸ω-苄基酯的烷基磺酸盐，具体为谷氨酸和天冬氨酸ω-苄基酯的甲磺酸盐。通过使氨基二元羧酸与苄基醇在烷基磺酸的存在下反应进行酸性酯化，从而制备US04/0133033中所述的氨基二元羧酸ω-苄基酯的烷基磺酸盐。
[0004]由 L.Duhamel 和 J.-C.Plaquevent 的 Bull.Soc.Chim, 1982，p.75-83 已知由苯基甘氨酸乙酯和异丙酯制备得到对甲苯磺酸盐，其中上述化合物分别在苯和乙醇或异丙醇的存在下通过酸性酯化来制备。
[0005]已经发现在如US 04/0133033 和 L.Duhamel 和 J.-C.Plaquevent 的 Bull.Soc.Chim, 1982,p.75-83中所公开的在酯化方法中，氨基酸转化成其相应酯的转化率相当低，这是因为在酯化过程中形成水。
[0006]本发明的目的在于，提供另一种氨基酸烷基酯的磺酸盐，其可以以足够高的转化率被得到。该目的采用本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐来实现。
[0007]令人惊讶的是，在本发明用于酯化的方法中，以较高转化率有利地得到氨基酸烷基酯的磺酸盐，且不会形成水。
[0008]本文中，本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的氨基酸可以任何适当的脂族或芳族氨基酸。适当的氨基酸可以例如为选自二氢苯基甘氨酸和苯基甘氨酸的氨基酸。
[0009]已经发现当二氢苯基甘氨酸烷基酯或苯基甘氨酸烷基酯的盐(例如HCl盐)在β-内酰胺抗生素(例如分别为头孢拉定或头孢氨苄、头孢氯氨苄和氨比西林)的酶催化合成中被用作活化侧链时，二氢苯基甘氨酸烷基酯或苯基甘氨酸烷基酯的HCl盐中存在的副产物可以抑制酰化反应中所用的酰基转移酶(acylase)。
[0010]令人惊讶地发现，本发明的二氢苯基甘氨酸烷基酯和苯基甘氨酸烷基酯的磺酸盐不含会对在β-内酰胺抗生素合成中的酶催化酰化反应中所用的酰基转移酶具有抑制作用的副产物。
[0011]本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的适当氨基酸还可以为，苯基丙胺酸、α -甲基-苯基甘氨酸、β -苯基丙胺酸，例如(L)-苯基丙氨酸、(D)-α -甲基-苯基甘氨酸、ε -氨基-己酸或(L) - β -苯基丙氨酸(3-氨基-3-苯基-丙酸)。
[0012]ε-氨基-己酸烷基酯的磺酸盐例如可以用在己内酰胺的合成中。
[0013]本发明的磺酸盐中的氨基酸烷基酯可以以任意对映体形式存在，例如为纯(D)-对映体或纯(L)-对映体的形式，或为外消旋混合物的形式。当氨基酸烷基酯(例如苯基甘氨酸烷基酯或二氢苯基甘氨酸烷基酯)的磺酸盐被用在内酰胺抗生素的合成中时，氨基酸烷基酯优选以(D)-对映体形式存在。
[0014]或者，氨基酸烷基酯可以以(L)-对映体形式存在。(L)-苯基丙胺酸烷基酯的磺酸盐可以例如用在阿斯巴甜(aspartame)的合成中。
[0015]氨基酸烷基酯也可以以外消旋混合物的形式存在。
[0016]氨基酸烷基酯的磺酸盐中的烷基可以包括任何适当数量的碳原子。优选地，所述烷基包括I至20个碳原子，优选包括I至15个碳原子，更优选包括I至10个碳原子，更优选包括I至6个碳原子。氨基酸烷基酯的磺酸盐中的烷基可以例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基、戊基、异戊基、己基或异己基。优选地，本发明的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的烷基为甲基或乙基。
[0017]本发明的磺酸盐中的磺酸可以为式R-SO3H的烷基磺酸，例如甲磺酸(R = CH3)，或式R-SO3H的芳基磺酸，例如对-甲苯磺酸(R = C7H8)或苯磺酸(R = C6H6),或者可以为硫酸(H2SO4) ο优选地，所述磺酸为甲磺酸。
[0018]优选地，氨基酸烷基酯的磺酸盐不是氨基二元羧酸ω-苄酯的甲磺酸盐。
[0019]优选地，氨基酸烷基酯的磺酸盐不是苯基甘氨酸乙酯和苯基甘氨酸异丙酯的对甲苯磺酸盐。
[0020]本发明还涉及采用碳酸二烷基酯酯化有机酸的方法。
[0021]US 04/0133033公开了用于制备氨基二元羧酸ω -苄酯的方法，其中，氨基二元羧酸与苄基醇在烷基磺酸的存在下酯化。US 04/0133033的酯化方法的缺点在于，相对于每摩尔ω-苄醇，形成I摩尔水，这抑制了所能达到的氨基二元羧酸转化成相应酯的最大转化率。水会与所形成的酯键发生反应，这使得平衡向起始反应物(即氨基二元羧酸和苄醇)方向移动，从而降低了转化率。
[0022]本发明的目的在于提供另一种将有机酸酯化成相应的有机酸酯的方法，其中没有水形成，并且该方法得到的有机酸转化成相应酯的转化率比现有技术公开的转化率要高。
[0023]该目的根据本发明通过将有机酸酯化成相应有机酸酯的方法来实现，所述方法包括:使有机酸与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液在反应混合物中接触。
[0024]本文中的有机酸可以为氨基酸或羧酸。
[0025]已知氨基酸可以在碱性条件下采用碳酸二烷基酯进行酯化。然而，在碱性条件下，氨基酸的氨基为强亲核试剂，其易于进攻亲电试剂碳酸二烷基酯。这导致形成副产物，例如氨基甲酸酯、二酮哌嗪(DKP)、二肽或多肽。另外，在碱性条件下，氨基酸和氨基酸酯易于发生外消旋化。
[0026]令人惊奇地发现，在根据本发明的酯化方法中，可以实现有机酸转化成相应有机酸酯的较高转化率，并且不会形成副产物。
[0027]本发明方法的其它优点如下:
[0028]在本发明的用于酯化的方法中初期所形成的水立即与碳酸二烷基酯发生反应，从而形成二氧化碳和相应的醇。因此，初期所形成的水不能与氨基酸烷基酯中的酯键发生反应。
[0029]另外，有机酸及其相应的有机酸烷基酯不会发生外消旋化。
[0030]同样地，当有机酸酯是氨基酸时，没有发现氨基和碳酸二烷基酯之间发生反应。
[0031]还发现根据本发明在酸性条件下有机酸与碳酸二烷基酯的酯化形成有机酸烷基酯，其易于从反应混合物中分离出来。
[0032]本发明方法中的有机酸可以是任何适当的有机酸，其可以与碳酸二烷基酯发生酯化。优选地，有机酸是任何适当的脂族或芳族氨基酸或任何适当的脂族或芳族羧酸。待酯化的有机酸例如可以为氨基酸，诸如苯基丙胺酸、α -甲基-苯基甘氨酸、β-苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、二氢-苯基甘氨酸或ε -氨基-己酸，例如(L)-苯基丙胺酸、(D)-α -甲基-苯基甘氨酸、(L)-f3-苯基丙胺酸、(D)-苯基甘氨酸和(D)-二氢-苯基甘氨酸。
[0033]可以在本发明的方法中采用碳酸二烷基酯酯化的适当有机酸还可以为羧酸，例如苯基乙酸或苯甲酸。
[0034]本发明的方法中的有机酸及其相应的有机酸酯可以以任意适当的对映体形式存在，例如为(D)-对映体或(L)-对映体，或为外消旋混合物的形式。
[0035]在本发明的用于酯化的方法中，有机酸、强酸和碳酸二烷基酯彼此之间可以以任意次序、在任何适当的时间段内接触，这依赖于反应混合物的可搅动性，其中上述可搅动性依赖于反应物(即有机酸、碳酸二烷基酯和强酸)在反应混合物中的浓度等。例如，在反应开始时，有机酸可以立即与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液接触。还可以通过在I至120分钟的时间段内，优选在5至90分钟的时间段内，优选在10至60分钟的时间段内添加强酸，使有机酸与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液接触。
[0036]适于在本发明的方法中酸化反应混合物的任何强酸都可以用在酯化过程中。本文所定义的强酸为，酸解离常数(PK)小于或等于(< )1的酸。适当的强酸例如为甲磺酸(CH3-SO3H)、对-甲苯磺酸(C7H8-SO3H)、苯磺酸(C6H6-SO3H)或硫酸(H2SO4)。优选地，甲磺酸在本发明的方法中作为强酸。
[0037]在有机酸是氨基酸的情况下，优选的是，反应混合物中强酸的用量等于或大于氨基酸的摩尔当量。在有机酸是羧酸的情况下，优选的是，反应混合物中的强酸以催化羧酸用量的形式存在或大于等于羧酸用量的形式存在。
[0038]在本发明的酯化方法中，包括碳酸二烷基酯的溶液还可以包括醇。在本发明的用于酯化的方法中有机酸是氨基酸的情况下，发现当包括碳酸二烷基酯的溶液中包含醇时，更大量的氨基酸盐溶于反应混合物中，并且酯化反应进行得更快。在本发明的方法中，当氨基酸与强酸在酯化以前在反应混合物中接触时，形成了氨基酸盐。
[0039]当包括碳酸二烷基酯的溶液中包含醇时，该醇所包含的碳原子数量必须与碳酸二烷基酯中的烷基的碳原子数相同。例如，当碳酸二烷基酯中的烷基时甲基或乙基时，醇分别为甲醇和