一种卡培他滨杂质乙酰缩合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及乳腺癌、直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗药物卡培他 滨的乙酰缩合物杂质2'，3' -0-羰基-5' -脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶的合 成方法。
[0002]
【背景技术】： 卡培他滨是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟尿嘧啶的前体药物，对肿瘤细胞具 有选择性作用，可以作为口服细胞毒性制剂。
[0003] 卡培他滨其本身并无细胞毒性，但可以在体内酶的作用下经三步转化为具有细胞 毒性的5-氟尿嘧啶。与卡培他滨代谢相关的酶在肿瘤组织中的浓度较正常组织高，从而使 其具有对肿瘤细胞的选择性细胞毒性。适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗 无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌， 直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。
[0004] 由于因卡培他滨的生物活性强，其乙酰缩合物也具有一定的生物活性，控制其的 含量，对提高产品质量有重大意义。卡培他滨乙酰内酯其结构式为：2'，3'-0-羰基-5'-脱 氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核甘。
【主权项】
1. 一种卡培他滨杂质乙酰缩合物的合成方法，包括以下步骤： (I )向5-氟胞嘧啶
加入甲苯、六甲基二硅胺和甲磺酸，50~IKTC条件下反应5~8h，反应完成后浓缩反 应液，再加入三乙酰核糖和二氯甲烷，降温至-10~〇°C，滴加四氯化锡二氯甲烷溶液，滴加 完毕反应5~12h，反应完成后用碳酸氢钠水溶液或三乙胺调节pH值4~5,经二氯甲烷或 三氯甲烷萃取，浓缩后得缩合物，
其中，六甲基二硅胺、甲磺酸和三乙酰核糖的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量的2~9 和1~10, 2~12 ; (2)向步骤（1)得到的缩合物中加入氯甲酸正戊脂
二氯甲烷和吡啶，-20~25°C反应1~4h，用盐酸调节pH值4~6,分层，有机层再浓 缩得油状物； η
其中，氯甲酸异戊脂加入量为与步骤1中所用的5-氟胞嘧啶质量比为1~3,二氯甲烷 和吡啶的加入量分别为5-氟胞嘧啶质量体积比为7~4和1~3 ; (3) 向步骤（2)得到的缩合物中加入醋酸酐，加热回流2-20h，在减压蒸出醋酸酐，加入 水和三氯甲烷萃取，浓缩三氯甲烷层得油状物， 醋酸酐的加入量分别为5-氟胞啼陡质量体积比的1~9 ; (4) 将步骤（3)所得油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚按比例1:1~9:1洗脱将其 分离，收集终产物，浓缩，得类白色化合物性状的2'，3' -O-羰基-5' -脱氧-5*氟一M-[(戊 氧基）羰基]胞嘧啶。
【专利摘要】一种卡培他滨杂质乙酰缩合物的合成方法，包括：（1）向5-氟胞嘧啶加入甲苯、六甲基二硅胺和甲磺酸，完成后浓缩，再加三乙酰核糖和二氯甲烷，滴加四氯化锡二氯甲烷溶液，反应后用调节pH值，萃取，浓缩得缩合物；（2）向得到的缩合物中加入氯甲酸正戊脂、二氯甲烷和吡啶，浓缩得油状物；（3）向缩合物中加醋酸酐，回流后蒸出醋酸酐，加三氯甲烷萃取，浓缩三氯甲烷层得油状物；（4）将得油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚按比例1:1～9:1洗脱将其分离，收集终产物，浓缩，得卡培他滨杂质乙酰缩合物。本发明的积极效果是得到了纯度较高的卡培他滨乙酰缩合物。作为已知杂质用于卡培他滨的质量分析中，使分析更加准确。制备条件温和，步骤简单，产品质量稳定，纯度高。
【IPC分类】C07H1-00, C07H19-06
【公开号】CN104628804
【申请号】CN201510047814
【发明人】林子琦, 阎君, 白冰, 王化录, 曹翠
【申请人】吉林修正药业新药开发有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年1月30日