用作脂肪酸合成酶抑制剂的氢吡咯并吡咯衍生物的制作方法
【专利说明】用作脂肪酸合成酶抑制剂的氢吡咯并吡咯衍生物
[0001] 本发明的技术领域 本发明涉及抑制脂肪酸合成酶（FASN;也缩写为FAS)的活性的新型氢吡咯并吡咯衍生 物、包含它们的药物组合物、它们的制备方法和它们在用于癌症治疗的疗法中的用途。
[0002] 发明背景 脂肪酸合成酶（FAS)是对内源性脂肪生成而言关键的酶并在脂质和碳水化合物细胞代 谢的关键中间体的调节中起到重要作用。FAS在具有高代谢活性的组织(例如肝、脂肪组织 和脑)中高度表达并有充分的理由相信，FAS抑制剂在外周组织中造成有益的代谢效应。此 外，下丘脑中的FAS的抑制可能导致摄食减少。非特异性的不可逆FAS抑制剂浅蓝菌素和 C-75在文献中已被报道降低促进食欲的神经肽的脑水平并减少摄食。
[0003]FAS在人皮脂腺细胞(皮脂腺的脂质生成细胞)中也高度表达。痤疮是与皮脂腺有 关的最常见失调。痤疮的发病机理涉及皮脂腺的脂质(过度)生成并已经报道，哺乳动物FAS 的抑制剂抑制了皮脂腺细胞中的皮脂生成（US2005/0053631)。没有皮脂脂质就不会出现 痤疮。在痤疮治疗中仍未满足对减少皮脂生成的试剂的医疗需求。
[0004] 由于细菌中的脂肪酸合成对细胞存活是必不可少的，细菌FAS(II型合成酶)已成 为抗菌治疗的潜在靶点。不像在大多数其它原核生物中，分枝杆菌中的脂肪酸合成酶活性 由与哺乳动物FAS有关的单一高分子量多官能肽链（I型合成酶)实现。分枝杆菌I型FAS已 被描述为抗分枝杆菌治疗，例如结核病治疗的潜在靶点。由于全球人口的1/3感染结核杆 菌并产生结核分枝杆菌的多药耐药菌株，在医疗上非常需要新型结核病疗法。（SilvanaC. Ngo等人：InhibitionofisolatedMycobacteriumtuberculosisFattyAcidSynthase IbyPyrazinamideAnalogs；AntimicrobialagentsandChemotherapy51,7 (2007) 2430-2435)。
[0005] 最近，富含鞘磷脂和胆固醇的细胞器膜的微结构域(被称作"脂筏"）已被认为充当 丙型肝炎病毒（HCV)复制复合体的支架（F.Amemiya等人：TargetingLipidMetabolism intheTreatmentofHepatitisCVirusInfection.TheJournalofInfectious Diseases197 (2008) 361 -70)。因此，膜脂质组成和/或分布的变化可能影响病毒复 制。实际上，与脂质代谢有关的试剂，如多不饱和脂肪酸或HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类） 已表明影响基因型1HCV(dto)的复制。这些试剂根据它们的药理作用可能通过脂筏的 破坏减弱HCV复制。可能对HCV复制的抑制负责的另一分子机制是通过脂质锚定中的变 化改变宿主蛋白的定位（S.M.Sagan等人：Theinfluenceofcholesterolandlipid metabolismonhostcellstructureandhepatitisCvirusreplication.Biochem. CellBiol. 84 (2006) 67-79)。不同于多不饱和脂肪酸，饱和脂肪酸或油酸添加到培养 的Sfil细胞中促进HCVRNA复制（S.B.Kapadia,F.V.Chisari:HepatitisCvirus RNAreplicationisregulatedbyhostgeranylgeranylationandfattyacids.PNAS 102 (2005) 2561-66)。与此相符，已经报道，在HCV感染后人肝癌细胞系中脂肪酸合成酶的 表达增加（W.Yang等人：Fattyacidsynthaseisup-regulatedduringhepatitisC virusinfectionandregulateshepatitisCvirusentry.Hepatology48, 5 (2008) 1396-1403)。此外，通过TOFA(乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂）或脂肪酸合成酶的抑制剂(浅 蓝菌素，C75)抑制脂肪酸生物合成导致降低的HCV生成（dto)。
[0006] 脂肪酸合成酶（FAS)活性对病毒复制或感染的作用看起来不限于HCV，还已对 以下病毒有所报道：HIV(D.H.Nguyen，D.D.Taub:TargetingLipidstoPrevent HIVinfection.MolecularInterventions4,6 (2004) 318-320)、脊髓灰质炎病毒 (R.Guinea,LCarrasco:EffectsofFattyAcidsonLipidSynthesisandViral RNAReplicationinPoliovirus-InfectedCells.Virology185 (1991) 473-476)、 Epstein-Barr病毒（Y.Li.等人：Fattyacidsynthaseexpressionisinducedby theEpstein-Barrvirusimmediate-earlyproteinBRLF1andisrequiredforlytic viralgeneexpression.JournalofVirology78,8 (2004) 4197-4206)、人乳头状瘤 病毒（LLouw等人：HPV-inducedrecurrentlaryngealpapillomatosis:fattyacid role-players.AsiaPacJClinNutr17 (SI) (2008) 208-211)、柯萨奇病毒B3 (A. Rassmann等人：Thehumanfattyacidsynthase:Anewtherapeutictargetfor coxsackievirusB3_induceddiseases?AntiviralResearch76 (2007) 150-158)、劳 斯氏肉瘤病毒（H.Goldfine等人：Effectsofinhibitorsoflipidsynthesison thereplicationofRousSarcomaVirus.Aspecificeffectofceruleninonthe processingofmajornon-glycosylatedviralstructuralproteins.Biochimica etBiophysicaActa512 (1978) 229-240)以及人巨细胞病毒（HCMV)和甲型流感病毒 (J.Munger等人：Systems-levelmetabolicfluxprofilingidentifiesfattyacid synthesisasatargetforantiviraltherapy.NatureBiotechnology26 (2008) 1 179-1 186)〇
[0007] 总体而言，越来越多证据表明，宿主的FAS的活性在病毒感染和病毒复制中起到 重要作用，表明FAS是抗病毒疗法的靶点。FAS的表达在许多癌症中极大提高并有证据 表明，肿瘤细胞存活需要有效的脂肪酸合成。因此已表明FAS的抑制是肿瘤学的新方向 (ExpertOpin.Investig.Drugs16, 1 (2007) 1817-1829)。
[0008] 脂肪酸在各种细胞过程中具有基本作用，包括膜的构件、靶向膜蛋白的锚、脂质第 二信使合成中的前体和作为能量储存介质，MenendezJS和LupuR，Fattyacidsynthase andthelipogenicphenotypeincancerpathogenesis，NatureReviewsCancer, 7: 763-777 (2007)。脂肪酸可获自饮食或可由碳水化合物前体从头合成。多功能同型二聚体 FAS催化了后者的生物合成。FAS使用乙酰辅酶A作为底物和丙二酰辅酶A作为2碳给体和 NADPH作为还原当量来合成长链脂肪酸（WakilSJ，Lipids，Structureandfunctionof animalfattyacidsynthase，39: 1045-1053 (2004)，AsturiasFJ等人，Structure andmolecularorganizationofmammalianfattyacidsynthase,NatureStruct. Mol.Biol. 12:225-232 (2005)，MaierT等人，ArchitectureofMammalianfatty acidsynthaseat4. 5AResolution,Science311 : 1258-1262 (2006))〇
[0009] 脂肪酸从头合成在胚胎发生过程中和在胎儿肺中是主动的，在胎儿肺中脂肪酸用 于生成肺表面活性剂。在成年人中，大多数正常人体组织优先从饮食中获取脂肪酸。因 此，从头脂肪生成和脂肪生成（liopogenic)酶表达的水平低，WeissL等人，Fatty-acid biosynthesisinman,apathwayofminorimportance.Purification,optimalassay conditions,andorgandistributionoffatty-acidsynthase.BiologicalChemistry Hoppe-Seyler367(9) :905-912 (1986)。相反，许多肿瘤具有高速率的脂肪酸从头合成， MedesG等人，MetabolismofNeoplasticTissue.IV.AStudyofLipidSynthesis inNeoplasticTissueSlicesinVitro,CanRes, 13:27-29，（1953)。FAS现在已表 明在许多癌症类型，包括前列腺癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和肾癌 中过表达，KuhajdaFP,Fatty-acidsynthaseandhumancancer:newperspectiv