替卡格雷倍半水合物化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及替卡格雷水合物及其制备方法，本发明还涉 及使用该种水合物的组合物治疗也脑血管系统疾病的应用。
【背景技术】
[0002] 血管疾病是一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同使得临床表现不同，一处血 管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计，由动脉粥样血栓形 成导致的死亡占人群总死亡的28. 7%，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外 周动脉疾病，也可有两处、甚至H处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬 化，病理生理首要启动环节是血小板激活，因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。 欧洲也脏病学会（ESC)新公布的"抗血小板制剂应用专家共识"报告指出，抗血小板长期治 疗能够降低血管事件的联合终点25%，并推荐使用阿司匹林、氯化格雷、喔氯化巧或H氣柳 等药物。
[0003] 阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长，该主要归结于阿司匹林失 活血小板花生四帰代谢中的关建酶，PGH合成酶，打断PG肥（TXA的前体）的合成，阿司匹 林作为抗血栓药物在临床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3个方面：抑制前列 腺素合成酶，从而减少PGH2与TXA2的合成；抑制环氧化酶21 (C0X21);抗炎症作用。2004 年6月，美国也脏病学会和美国也脏学会（ACC/AHA)联合发布ST段抬高的急性也肌梗死 (STEMI)治疗新指南，在该指南中，对STEMI不同处理阶段阿司匹林的合理应用作出明确描 述。
[0004] 氯化格雷是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使ADP受体P2Y12发生不可逆 改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚 集。一般认为氯化格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益处与阿司匹林相比无统计学差异，且 权威人±尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯化格雷是高 危冠脉脑血管或外周血管疾病患者的适宜替代药物。
[0005] H氣柳，一种新型抗血栓药物，在预防和治疗血栓性疾病及并发症上比阿司匹林 具特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时枯抗环氧合酶和C-AMP磯酸二醋酶的活性抗血小 板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出血的危险性也很小。研 究表明，H氣柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病患者严重也血管事件方面无差 另IJ，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林组。
[0006] 替卡格雷是新一代可逆性抗血小板聚集的口服药物，化学名；（15,25,3氏55)-3-[7- {[ (1R, 2巧-2- (3, 4-二氣苯）环丙基]氨基} -5-(丙基硫氧嚼巧)-3H-[l, 2, 3]-二哇磯 [4,5d]嚼巧-3-基]-5- (2-轻己基）环戊焼-1,2-二醇，CAS号：274693-27-5;分子式： 〔2化化Ne O4S ;分子量：522. 57。
[0007] 2010年，欧盟委员会批准了阿斯利康公司开发的一个口服抗血小板新药替卡格 雷（Ticagrelor)，用于急性冠脉综合征（ACS ;不稳定性也绞痛、非ST段抬高也肌梗死或ST 段抬高也肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI)治疗的患者，降低血 栓性也血管事件的发生率。该是替卡格雷在全球范围内首次获得批准。
[0008] 替卡格雷为一新的口服有效喔吩并化巧类药物。与氯化格雷不同，替卡格雷无需 经细胞色素P450酶系代谢转化即可发挥作用，替卡格雷的疗效优于氯化格雷，该可W其药 动学性质改善得到解释；替卡格雷及其主要代谢产物均可直接发挥作用，所W起效更快并 能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性也血管事件发生率。
[0009] 替卡格雷在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人 发现，替卡格雷制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。
[0010] 本发明人在大量实验的基础上得到的替卡格雷倍半水合物晶体，具有的优点：纯 度高，最大杂质小于1%。；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
[0011] 让人梅奇的是，相同的处方和工艺，等剂量(替卡格雷倍半水合物折合为替卡格 雷）的替卡格雷倍半水合物片剂和替卡格雷片剂，对血小板的抑制作用前者高出后者约 20%。
【发明内容】
[0012] 本发明的一个目的，公开了 一种替卡格雷倍半水合物。
[0013] 本发明的另一个目的，公开了替卡格雷倍半水合物的制备方法。
[0014] 本发明的又一个目的，公开了包含替卡格雷倍半水合物的药物组合物。
[0015] 本发明还公开了替卡格雷倍半水合物在制备治疗应用。
[0016] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0017] 本发明提供了一种替卡格雷倍半水合物(式I所示)，
【主权项】
1. 式I所示替卡格雷的倍半水合物，
用卡尔费休法测定，所述水合物含有重量百分比4. 50% - 5. 50%的水分； 所述替卡格雷倍半水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具 有下列2 Θ衍射角，晶面间距（d值）和相对强度（I/U，
2 Θ衍射角的误差为±0. 2。
2. 权利要求1所述替卡格雷倍半水合物晶体的制备方法，通过将替卡格雷在正丁醇一 哌啶一水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3. 按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：替卡格雷加入6-8倍(重量一 体积比）正丁醇一哌啶一水=3-5 :0. 1-0. 3 :3-6的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至 25°C -30°C，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4. 一种含有权利要求1所述的替卡格雷倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受 的载体组成替卡格雷倍半水合物的组合物。
5. 权利要求4所述的替卡格雷倍半水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口 服制剂。
6. 权利要求1所述替卡格雷倍半水合物在制造心脑血管系统疾病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及替卡格雷倍半水合物及其制备方法，本发明得到的替卡格雷倍半水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；对血小板聚集的抑制作用，替卡格雷倍半水合物提高近20％。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应用。
【IPC分类】C07D487-04, A61P7-02, A61K31-519, A61P9-10
【公开号】CN104650085
【申请号】CN201310590695
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月22日