顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法和顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制造顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸（也称为顺式-5-羟基-2-哌啶酸） 的衍生物的工业方法。另外，涉及将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸纯化的方法。
【背景技术】
[0002] 顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸是有用的药物中间体。但是，该化合物具有两个不对称 碳原子，因此存在4种异构体，非常难以选择性地合成单一的异构体或者单一的非对映体。 因此，需要通过化学转换来分离不需要的异构体、以及通过纯化来提高纯度。
[0003] 例如，报道了下述方法：通过利用微生物或酶的羟化反应向2-哌啶羧酸导入羟 基，得到顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸。但是，有报道指出，在生成目标顺式-5-羟基-2-哌啶 羧酸的同时，还会副产生3位羟化体等在其他位置取代有羟基的化合物，而对于其分离却 并未提及（非专利文献1)。另外，还报道了通过酶反应由5-羟基赖氨酸合成5-羟基-2-哌 啶羧酸的方法（专利文献1)，但并未记载所生成的顺式/反式异构体的分离。在利用与专 利文献1类似的手法由5-羟基赖氨酸合成5-羟基-2-哌啶羧酸的报道中（专利文献2)， 利用离子交换树脂柱分离了异构体。该方法中，需要对底物使用大量过剩的填充剂和洗脱 液，从工业生产的观点来看并不现实。
[0004] 如上所述，尚不知道由利用微生物或酶合成的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸以高纯 度仅得到所需要的空间异构体的方法。
[0005] 另外，在化学合成中，将能够固定两个不对称碳原子中的2位的立体化学的L-氨 基酸用作原料的方法是众所周知的。例如，报道了将L-焦谷氨酸作为原料的方法（专利文 献3)，但该方法中存在在形成哌啶环时必须使用昂贵的铱催化剂的问题。另外，报道了将 L-谷氨酸作为原料的方法（非专利文献2、3)、将脯氨酸衍生物作为原料的方法（非专利文 献4)，但这些方法均需要使用危险性高的重氮化合物，此外还要经由多阶段的复杂工序。另 外，在（2S，5S) -5-羟基-2-哌啶羧酸的分离时，经由5-氧代-2-哌啶羧酸将其还原从而优 先会得到（2S，5S)体（非专利文献4)，但为了除去异构体等杂质而需要用硅胶柱进行分离， 工序负荷大，因此并不是工业上令人满意的方法。
[0006] 此外，还已知（2S，5S)-N-苄氧羰基-5-羟基-2-哌啶羧酸或其酯发生内酯化，形 成（1S，4S)-5-氮杂-2-氧杂-3-氧代双环[2. 2. 2]辛烷-5-羧酸苄酯（非专利文献4、 5)，但这些内酯化的示例并未提及异构体等杂质，纯化效果尚不明确。另外，在非专利文献 4中，记载了（1S，4S)-5-氮杂-2-氧杂-3-氧代双环[2. 2. 2]辛烷-5-羧酸苄酯在硅胶柱 纯化后以油状物质获得。在非专利文献5中，记载了（1S，4S) _5_氣杂_2_氧杂_3_氧代双 环[2. 2. 2]辛烷-5-羧酸苄酯发生结晶化，但由于是将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸作为原 料进行了内酯化，因此异构体等杂质的举动和纯化效果尚不明确。另外，报道了对N-苄氧 羰基-5-羟基-2-哌啶羧酸甲酯的顺式/反式混合物进行酸处理而分离（非专利文献3)， 但由于为羧酸酯，因而无法通过溶剂提取等简便方法来分离由顺式体得到的内酯和反式体 的酯。此外，在非专利文献3中未记载该工序的收率。本发明人对该方法进行了研宄，结果 发现，显著发生了由顺式体得到的内酯（(lS，4S)-5-氮杂-2-氧杂-3-氧代双环[2.2.2] 辛烷-5-羧酸苄酯）与残存的反式体（(2S，5R) -N-苄氧基羰基-5-羟基-2-哌啶羧酸酯） 反应的副反应，收率降低。
[0007] 如上所述，为了在工业上以低成本的方法制造高纯度的顺式-5-羟基-2-哌啶羧 酸，还残留有课题。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1 :日本专利第4590981号
[0011] 专利文献2 :日本特开2010-88395号
[0012] 专利文献 3 :W02010/126820 号
[0013] 非专利文献
[0014]非专利文献 1 :Adv.Synth. Catal.，2011，353, 1375.
[0015] 非专利文献 2 :Chem. Commun. , 1996, 349.
[0016]非专利文献 3:Tetrahedron Lett., 1988, 29, 2231.
[0017] 非专利文献 4:Tetrahedron:Asym., 2006, 17, 2479.
[0018]非专利文献 5 :Rec.Trav.Chim.Pays-Bas,1959, 78, 648.
【发明内容】
[0019] 发明要解决的课题
[0020] 本发明的课题在于提供作为药物中间体有用的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的纯化 方法及其衍生物的制造方法。
[0021] 用于解决课题的方案
[0022] 本发明人为了解决上述课题进行了反复深入的研宄。另外，经由使含有杂质的纯 度低的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸与酰卤化物和/或酸酐反应的工序，而向顺式-5-羟 基-2-哌啶羧酸衍生物诱导，从而解决了上述课题。
[0023] 在一个更具体的方式中，本发明人发现：通过使顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸与酰卤 化物和/或酸酐反应而转换为氨基受到保护的内酯，并进行析晶和/或溶剂提取，从而能够 分离异构体等杂质。即，由本发明人的研宄可知，仅仅是本发明的顺式-5-羟基-2-哌啶羧 酸衍生物与酰卤化物和/或酸酐反应，就能够转换为内酯；并且该内酯在特定的条件下结 晶化。另外，本发明人开发出了使该内酯结晶化并通过析晶去除结晶性低的异构体等杂质 的方法。
[0024] 另外，在其他具体方式中，本发明人发现：使顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸与酰卤化 物和/或酸酐反应后，在酸催化剂存在下与醇反应，转换为氨基受到保护的酯，从而可以利 用溶剂提取去除具有羧基的异构体等杂质。即，通过本发明人的研宄开发出了下述方法：在 酸催化剂存在下仅使顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物转换为内酯，使其与反应体系中存 在的醇反应，从而抑制副反应而仅将顺式体有效地转换为酯，并利用溶剂提取去除残存的 具有羧基的异构体等杂质。
[0025] 并且，本发明人发现：将所得到的内酯和/或酯水解而制成顺式-N-保护-5-羟 基-2_哌啶羧酸后，将氨基的保护基去除，从而可得到尚纯度的顺式-5-羟基-2-哌啶羧 酸，由此完成了本发明。
[0026] 即，本发明的要点如下所述。
[0027] [1] 一种顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，该方法包括 以下工序：将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸转换为式⑴和/或式⑵（R 1表示氨基的保护基， R1表示C1~C6的烷基）的化合物。
【主权项】
1. 一种顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，该方法包括以下工 序：将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸转换为式⑴和/或式⑵的化合物，
R1表示氨基的保护基，R2表示Cl~C6的烷基。
2. 如权利要求1所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，该 方法包括以下工序：使顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸与酰卤化物和/或酸酐反应，从而转换为 式（1)的化合物。
3. 如权利要求1所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法，其特征在于，该 方法包括以下工序：使顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸与酰卤化物和/或酸酐反应后，在酸催化 剂存在下与醇反应，从而转换为式（2)的化合物。
4. 一种顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的再生方法，其特征在于，该方法包括以下工序： 将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸转换为式（1)和/或式（2)的化合物的工序；和 将式（1)和/或式（2)的化合物转换为顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的工序，
R1表示氨基的保护基，R2表示Cl~C6的烷基。
5. 如权利要求1~3中任一项所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法， 其特征在于，顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸是通过细菌反应和/或酶反应合成的。
6. 如权利要求4所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的再生方法，其特征在于，顺 式-5-羟基-2-哌啶羧酸是通过细菌反应和/或酶反应合成的。
7. -种顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的纯化方法，其特征在于，该方法包括以下工序：使 包含顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸和杂质的混合物与酰卤化物和/或酸酐反应、或者与酰卤 化物和/或酸酐以及醇反应，将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸转换为式（1)和/或式（2)的 化合物，接下来将该化合物分离，之后转换为顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸，
8. 如权利要求7所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的纯化方法，其中，杂质为2-哌啶 羧酸类。
9. 如权利要求8所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的纯化方法，其中，2-哌啶羧酸类 为反式-5-羟基-2-哌啶羧酸。
10. 如权利要求7~9中任一项所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的纯化方法，其特 征在于，该纯化方法中，通过析晶或溶剂提取来进行式（1)和/或式（2)的化合物的分离工 序。
11. 如权利要求7~10中任一项所述的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的纯化方法，其特 征在于，包含顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸和杂质的混合物是通过细菌反应和/或酶反应合 成的。
【专利摘要】本发明的课题在于提供高纯度的顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的纯化方法及其衍生物的制造方法。本发明提供顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸衍生物的制造方法和顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸的纯化方法，其特征在于，该方法包括将顺式-5-羟基-2-哌啶羧酸转换为式(1)和/或式(2)(R1表示氨基的保护基，R2表示C1～C6的烷基)的化合物的工序。
【IPC分类】C07B61-00, C07D498-08, C12N15-09, C12P7-42, C07D211-60, C07K14-21
【公开号】CN104662001
【申请号】CN201380049701
【发明人】前田智子, 上原久俊, 齐藤保代, 村井真人
【申请人】株式会社Api
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年12月19日
【公告号】EP2889288A1, US20150239906, WO2014098188A1