新型瑞巴派特前药、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新型瑞巴派特前药、其制备方法及其用途。更具体地讲，本发明涉及保 持与瑞巴派特相同的药效但生物利用率有所改善的新型瑞巴派特前药，以及制备该前药的 方法，这是一种简单的方法。
【背景技术】
[0002] 瑞巴派特（系统名为2-(4_氯苯甲酰基氨基）-3-[2(lH)_喹诺酮-4-基]丙酸） 是一种用于消化道溃疡（包括胃溃疡、急性胃炎和由慢性胃炎的急性恶化引起的胃粘膜病 变）的优异治疗剂。该药通过刺激胃粘膜中PGE2的生物合成以及通过促进内皮细胞的增 殖而发挥胃保护功能。特别是，该药因能防止细菌粘附到胃粘膜细胞并渗入其中而开处方 给患有幽门螺杆菌（Helicobacter pyroli)引起的胃炎的患者。
[0003] 关于瑞巴派特的胃保护机理是基于防御因子增强和炎症抑制的双重作用。瑞巴派 特刺激前列腺素的生物合成以增强防御因子，并且在防御因子增强剂之中充当唯一的抗氧 化剂以抵御螺杆菌引起的炎症。因此，瑞巴派特对于患有溃疡或胃炎的患者非常有效，能大 大降低复发率并缩短治疗持续时间。之前在患有乙酸引起的胃溃疡的大鼠中的实验证实瑞 巴派特减小溃疡大小并降低溃疡复发率同时提高治愈率。
[0004] 存在许多关于合成瑞巴派特或以高纯度制备瑞巴派特所公开的方法。例如，韩国 专利10-0669823公开了用于制备2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-[2 (lh)-喹诺酮-4-基]丙 酸及其中间体的方法，而韩国专利10-1032600提供了用于制备高纯度瑞巴派特的方法，其 中在进行反应的同时执行纯化以使得可以99. 95%的纯度在高收率和低成本下制备瑞巴派 特。
[0005] 除了胃溃疡、急性胃炎和慢性胃炎外，瑞巴派特已知对干眼病、癌症、骨关节炎和 类风湿性关节炎也具有预防和治疗效果。此外，由于最近的研宄已揭露出瑞巴派特对肥胖 症的抑制作用，因此瑞巴派特作为抗肥胖剂已引起了强烈的兴趣。如此，已开发了多种基于 瑞巴派特的药物组合物。
[0006] 瑞巴派特易溶于二甲基甲酰胺，微溶于甲醇和乙醇，但几乎不溶于醚和水。据报 道，瑞巴派特的水溶性在pH 3下为约0. 0001% (w/v)而在pH 7下为约0. 013% (w/v)。根 据生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System, BCS)，瑞巴派特因其 低溶解性和低肠道通透性而被归为IV类。由于在循环系统中的吸收极差，据报道瑞巴派特 的生物利用率为约5%。由于这种差吸收和生物利用率，如上所述具有多种效果的药物组 合物包含相对大量的瑞巴派特，从而导致患者在用药时遭受不便，并降低剂量的相对效果。 已进行了多种尝试来提高口服生物利用率，特别是涉及使用吸收增强剂和助剂的尝试，或 涉及制成多种盐形式的尝试。韩国专利特许公开10-2004-0104020提出了瑞巴派特赖氨酸 盐、瑞巴派特精氨酸盐和包含该相同活性物质作为药物配方的药物制剂，但它们在体内的 吸收仍值得怀疑。尚未明显发现有效提高瑞巴派特的生物利用率的其他技术。
[0007] 在本发明中，作为瑞巴派特前药提供了尽管在治疗学上能有效治疗多种上述症状 但吸收率极差的瑞巴派特，该瑞巴派特前药与瑞巴派特本身相比在吸收率上提高25倍；并 且还公开了用于制备该瑞巴派特前药的方法以及该瑞巴派特前药的用途。
【发明内容】
[0008] 技术问题
[0009] 本发明的一个目的是提供在吸收率上有所改善的新型瑞巴派特前药。
[0010] 本发明的另一个目的是提供用于制备在吸收率上有所改善的瑞巴派特前药的方 法以及该瑞巴派特前药的用途。
[0011] 技术方案
[0012] 根据本发明的一个方面，本发明提供由以下化学式I表示的化合物、或其药学上 可接受的盐、异构体、水合物或溶剂化物：
[0013][化学式I]
[0014]
【主权项】
其中，
1. 一种化合物，选自由以下化学式I表示的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体、 其水合物或其溶剂化物1
X为氧原子、氮原子或硫原子；并且 Y为选自C1-C6烷基、C「C6卤代烷基、（C rC3烷氧基）C ^c6烷基、（c 2-c6烯氧基）C「c6 烷基、（C1-C6烷基羰氧基）C ^C6烷基、（C ^C6烷基硫烷基）C ^C6烷基、（芳基硫烷基）C i-c; 烷基、（芳基磺酰基）C1-C6烷基、（C ^C6烷基氨基）C i-c;烷基、[(c i-c;烷基）（c rc6烷基） 氨基]C1-C6烷基、[(C 烷基）（芳基）氨基]C ^C6烷基、{[ (C 烷基）（芳基）C 烷 基]氨基} C1-C6烷基、[(C烷基）（杂芳基）氨基]C「C6烷基、（芳基羰基氨基）C「c 6烧 基、C2-C6條基、C 2_C6炔基、C 2-〇6氧烷基、C 3-〇8环烷基、（C 3_08环烷基）C「(^烷基、（C 3-〇8环 烯基）C1-C6烷基、（C 3-(：8杂环烷基）C ^C6烷基、[(C 烷基）C 3-c8杂环烷基]C ^c6烷基、 {[(芳基）C1-C3烷基]C 3-(：8杂环烷基}C ^c6烷基、[(c rc6烷氧基羰基）C 3-c8杂环烷基] C1-C6烷基、[(C 烷氧基羰基）C 3-c8杂环烷基]C ^C6烷基、（C 3-(：8杂环烷基）C ^c6烯基、 [(C1-C3烷基）C 3-c8杂环烯基]C ^C6烷基、（芳基）C ^C6烷基、[(C 烷基）芳基]C ^c6烷 基、[(C1-C3烷氧基）芳基]C ^C6烷基、[(芳氧基）芳基]C ^C6烷基、[(C 烷基硫烷基） 芳基]C1-C6烷基、[(C 烷氧基羰基）芳基]C ^C6烷基、[(芳氧基羰基）芳基]C ^c6烷基、 (芳基）C3-C6烯基、（杂芳基）C「C6烷基、[(烷氧基羰基）杂芳基]C「c 6烷基、[(C1-C3烧 基）C3-C8杂芳基]C ^C6烷基、[(C 3-C8环烷基）杂芳基]C ^C6烷基、[(芳基）杂芳基]C i-Q 烷基、[(C1-C3烷基）杂芳基]C ^C6烷基、{[(芳基）C ^C3烷基]杂芳基} C ^C6烷基、（C i-Q 烷氧基羰基）C1-C6烷基、[(C 3-(：8杂环烷基）C ^C6烷氧基羰基]C ^C6烷基、（C 3-(：8杂环烷基 羰基）C1-C6烷基、[(C 烷基）C 3-c8杂环烷基羰基]C ^C6烷基、[(C 烷基）C 3-c8杂环烷 基羰基]C1-C6烷基、[(c 3-c8环烷基）氧基羰氧基]C ^C6烷基、[(C 3-(：8杂环烷基）氧基羰氧 基]C1-C6烷基、（脲基）C ^C6烷基、（芳基脲基）C ^C6烷基、[(芳基）（C 烷基脲基]C ^c6 烷基、（C1-C6烷基氨基羰基）C ^C6烷基、[(C 3-(：8杂环烷基）氨基羰基]C ^C6烷基、{[ (C 烷基）C3-C8杂环烷基]氨基羰基} C ^C6烷基、[(C 烷基）（C 烷氧基）氨基羰基]C i-c; 烷基和（氧代(：3-(：8杂环烷基）C i-c;烷基的基团， 前提是所述C1-C6;)^基、所述C 2_C6烯基、所述C 2_C6炔基、所述C 2-〇6氧烷基、所述C 3_C8 环烷基、所述C3-C8环烯基、所述C 3-(：8杂环烯基、所述芳基或所述杂芳基可被至少一个选自 C1-C3烷基、氟、氯、溴、羟基、氧代、硝基和氰基的取代基取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物、药学上可接受的盐、异构体、水合物或溶剂化物，其 中所述化合物选自： 1) 2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸甲酯； 2) 2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸乙酯； 3) 2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸3-甲基丁酯； 4) 2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸己酯； 5) 2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸2-溴乙酯； 6) 2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸2-羟乙酯； 7) 2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸甲氧基甲酯； 8) 2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸2-甲氧基乙酯； 9) 2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸2-乙烯基氧乙 醋； 10) 2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸2-乙酰氧基乙 醋； 11) 2-(4-氯苯甲酰基氨基）-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸2-甲基硫烷基 乙醋； 12) 2- (4-氯苯甲酰基氨基）_3_ (2-氧代-1，2-二氢喹啉_4_基）丙酸2-苯基硫烷基 乙醋； 13) 2- (4