β-分泌酶抑制剂的制作方法
【专利说明】后-分泌酶抑制剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年8月27日提交的美国临时申请序列号61/693512、2013年3 月15日提交的美国临时申请序列号61/788839及2013年4月26日提交的美国临时申请 序列号61/816458的权益。上述临时申请的全部教导以引用的方式并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明涉及螺环酰基胍及其作为0 -分泌酶（BACE1)活性抑制剂的用途，含有它 的药物组合物及使用它作为治疗神经退化性病症、以认知减退、认知障碍、痴呆为特征的病 症、和以产生0-淀粉样蛋白沉积和/或神经原纤维缠结为特征的疾病的治疗剂的方法。
【背景技术】
[0004] 淀粉样蛋白（本文中也称作"Abeta"或"AP"）沉积和神经原纤维缠结为与 阿耳茨海默症（AD)相关的两种主要病理学特征。AD在临床上的特征在于损失记忆、认知、 推理、判断及方位感。随着疾病进展，运动、感官及语言能力也受影响直至发生多种认知功 能的整体损害。这样的认知损失逐渐发生，但典型地导致严重损害且最终在4至12年内死 亡。
[0005] 0 -淀粉样蛋白沉积物主要为AP肽的聚集体，其又为淀粉样前体蛋白（APP)的蛋 白分解产物。更特别地，AP肽由一种或多种分泌酶在C末端及由分泌酶（BACE1) 在N末端裂解APP而产生，该分泌酶也称作天冬胺酰基蛋白酶及memapsin2,其为促 3-淀粉样蛋白路径的一部分。
[0006] BACE活性与自APP产生AP肽直接相关，且越来越多的研究表明抑制BACE可抑制 产生A0肽。
[0007] 促淀粉样蛋白斑块及血管淀粉样蛋白血管病也表征患有第21号染色体三体症 (Trisomy21)(唐氏综合征）、荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血（HCHWA-D)及其他神经退 化性病症的患者的大脑。神经原纤维缠结也发生在其他神经退化性病症（包括痴呆诱发病 症）中。
[0008] 最近报导在青光眼的视网膜节细胞（RGC)的细胞凋亡发展中涉及AP，证据在于 半胱天冬酶-3介导的异常淀粉样前体蛋白质加工、AP在实验青光眼的RGC中的表达增加 及青光眼患者的玻璃体A0含量减少（与视网膜A0沉积一致）。在罹患干性年龄相关黄 斑变性（AMD)的患者及AMD动物模型中，淀粉样蛋白沉积也与黄斑变性相关。
[0009] W02010/021680、W02011/106414 及W02010/105179 公开具有螺环骨架的螺环酰基 胍作为分泌酶的抑制剂。
【发明内容】
[0010] 本发明提供作为BACE1抑制剂且适用于治疗患者的以淀粉样蛋白沉积或 3 -淀粉样蛋白含量升高为特征的疾病或病症的治疗剂的化合物。所公开的BACE1抑制剂 具有以下特征：
[0011] (1)对抑制BACE1酶活性的高效能（分析1)
[0012] (2)在细胞分析中关于心脏hERG通道的高选择性（分析2)
[0013] (3)在细胞磷脂质病分析中低导致磷脂质病倾向（分析3)，及
[0014] (4)在肝细胞中抗代谢性降解的高稳定性（分析4)。
[0015] 因此，本发明提供显示作为BACE1抑制剂的高效能、关于心脏hERG通道的高选择 性、低磷脂质病活性及针对代谢性降解的高稳定性的组合的化合物。
[0016] 本发明的一个实施方式为一种由选自以下的结构式表示的化合物：
【主权项】
1.由选自以下的结构式表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药品。
3. 药物组合物，其包含至少一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐与 药学上可接受的辅料、稀释剂和/或载体的混合物。
4. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗BACEl介导的病症 或疾病。
5. 如权利要求4所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该BACEl介导的病症 或疾病选自：神经退化性病症、认知减退、认知障碍、痴呆及以产生β-淀粉样蛋白沉积或 神经原纤维缠结为特征的疾病。
6. 如权利要求5所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该病症或疾病选自： 阿耳茨海默症、第21号染色体三体症（唐氏综合征）、荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血 (HCHWA-D)、老年痴呆、大脑类淀粉蛋白血管病、退化性痴呆、混合型血管源性及退化源性痴 呆、与帕金森病相关的痴呆、与进行性核上性麻痹相关的痴呆、与皮质基底核退化相关的痴 呆、泛发性路易体型阿耳茨海默症、干性年龄相关黄斑变性（AMD)及青光眼。
7. 如权利要求6所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该病症或疾病为阿耳 茨海默症。
8. 如权利要求6所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中该病症或疾病为青光 眼。
9. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用以治疗个体的BACEl介导 的病症的药物中的用途。
10. 如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中该BACEl介导的疾 病或病症选自：神经退化性病症、认知减退、认知障碍、痴呆及以产生β-淀粉样蛋白沉积 或神经原纤维缠结为特征的疾病。
11. 如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中该疾病或病症为 选自：阿耳茨海默症、第21号染色体三体症（唐氏综合征）、荷兰型淀粉样变性的遗传性脑 出血（HCHWA-D)、老年痴呆、大脑类淀粉蛋白血管病、退化性痴呆、混合型血管源性及退化源 性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、与进行性核上性麻痹相关的痴呆、与皮质基底核退化相关 的痴呆、泛发性路易体型阿耳茨海默症、干性年龄相关黄斑变性（AMD)及青光眼。
12. 如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中该疾病或病症为 阿耳茨海默症。
13. 如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中该疾病或病症为 青光眼。
14. 用于治疗个体的BACEl介导的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用 有效量的如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
15. 如权利要求14所述的方法，其中该BACEl介导的病症或疾病选自：神经退化性病 症、认知减退、认知障碍、痴呆及以产生β-淀粉样蛋白沉积或神经原纤维缠结为特征的疾 病。
16. 如权利要求15所述的方法，其中该病症或疾病选自：阿耳茨海默症、第21号染色 体三体症（唐氏综合征）、荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血（HCHWA-D)、老年痴呆、大脑类 淀粉蛋白血管病、退化性痴呆、混合型血管源性及退化源性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、 与进行性核上性麻痹相关的痴呆、与皮质基底核退化相关的痴呆、泛发性路易体型阿耳茨 海默症、干性年龄相关黄斑变性（AMD)及青光眼。
17. 如权利要求16所述的方法，其中该病症或疾病为阿耳茨海默症。
18. 如权利要求16所述的方法，其中该病症或疾病为青光眼。
19. 选自以下的化合物或其盐：
【专利摘要】本发明涉及螺环酰基胍及其作为β-分泌酶(BACE1)活性抑制剂的用途，含有它的药物组合物，以及使用它作为治疗神经退化性病症、以认知减退、认知障碍、痴呆为特征的病症、和以产生β-淀粉样蛋白聚集体为特征的疾病的治疗剂的方法。
【IPC分类】C07D401-06, A61K31-4184, C07D235-02, C07D403-04, A61P25-28
【公开号】CN104662005
【申请号】CN201380044624
【发明人】Y·布克蒂亚罗维, S·卡卡蒂安, L·W·迪拉德, C·多尔纳-西奥塞克, K·富克斯, U·格罗斯, N·海涅, 贾兰齐, D·S·拉拉, A·莫拉尔斯-拉莫斯, S·B·辛格, A·索尔, S·文卡特拉曼, 徐振荣, 苑晶, 赵毅, 郑亚军
【申请人】贝林格尔·英格海姆国际有限公司, 生命医药公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年8月26日
【公告号】CA2879884A1, EP2888236A1, US9018391, US20140057927, US20150239849, WO2014035860A1, WO2014035860A8