作为parp抑制剂的喹唑酮衍生物的制作方法
【专利说明】作为PARP抑制剂的喹唑酮衍生物
[0001] 发明背景 本发明的目的在于发现具有有价值性质的新颖化合物，特别是可用于制备药物的那些 化合物。
[0002] 本发明涉及抑制端锚聚合酶（Tankyrase，TANK)和聚（ADP-核糖）聚合酶PARP-1 的活性的喹唑酮衍生物。因此本发明的化合物可用于治疗疾病例如癌症、多发性硬化、心血 管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本发明还提供用于制备这些化合物的方法、 包含这些化合物的药物组合物和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
[0003] 核酶聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP-1)是PARP酶家族的成员。该不断增加的酶 家族由PARP例如PARP-l、PARP-2、PARP-3 和Vault-PARP;和端锚聚合酶（TANK)例如TANK-1 和TANK-2组成。PARP还称为聚（腺苷5' -二磷酸-核糖）聚合酶或PARS(聚（ADP-核 糖）合成酶）。
[0004] 对于有丝分裂纺锤体-相关的聚（ADP-核糖）的聚合，TANK-1似乎是必需的。 TANK-1的聚（ADP-核糖）化活性对于纺锤体两极性的准确形成和维持可能是至关重要的。 此外，TANK-1的PARP活性已证明对于分裂后期的正常端粒分离而言是必需的。端锚聚合酶 PARP活性的干扰导致有丝分裂异常，这引起可能由于纺锤体检查点激活所致的瞬时细胞周 期停止，接着细胞死亡。端锚聚合酶的抑制因此预期对增殖肿瘤细胞具有细胞毒素作用（WO 2008/107478)。
[0005] 在临床癌症研宄，PARP抑制剂由M.Rouleau等在NatureReviews,Volume10， 293-301中描述（表2,第298页）。
[0006]根据Horvath和Szabo(DrugNewsPerspect20 (3)，April2007，171-181)的 综述，最近的研宄证实，PARP抑制剂提高癌症细胞死亡，主要是由于它们在各种水平上干扰 DNA修复。更近的研宄还已证实，通过抑制生长因子表达或通过抑制生长因子诱导的细胞增 殖反应，PARP抑制剂抑制血管发生。这些发现可能还暗示了PARP抑制剂的体内抗癌症作 用方式。
[0007] Tentori等（Eur.J. Cancer,2007，43 (14) 2124-2133)的研宄也证明，PARP 抑制剂废除VEGF或者胎盘生长因子诱导的迀移并阻止基于细胞的系统中细管样网络的形 成，并损害体内血管发生。研宄还证实，生长因子诱导的血管发生在PARP-1敲除小鼠中缺 乏。研宄结果提供靶向PARP以抗血管发生的证据，为PARP抑制剂在癌症治疗中的用途增 加新的治疗暗示。
[0008] 众所周知，保守信号转导途径中的缺陷在基本上所有癌症的起源和行为中起关键 作用（E.A.Fearon,CancerCell,Vol. 16，Issue5，2009，366-368)oWnt途径是抗-癌 症疗法的靶标。Wnt途径的关键特征是由连环蛋白破坏复合物所致的连环蛋白的受 调节的蛋白水解（降解）。蛋白质像WTX、APC或Axin参与该降解过程。0 -连环蛋白的正确 降解对避免在许多癌症中观察到的Wnt途径的不适当激活而言是重要的。端锚聚合酶抑制 Axin的活性，并因此抑制连环蛋白的降解。因此，端锚聚合酶抑制剂增加连环蛋白 的降解。期刊Nature中的一篇论文不仅为调节Wnt信号转导的蛋白质提供重要的新观点， 而且还支持经由小分子诘抗0-连环蛋白水平和定位的途径（Huang等，2009;Nature,Vol461，614-620)。化合物XAV939抑制DLD-1-癌症细胞的生长。他们发现XAV9393通 过增加AXIN1和AXIN2蛋白的水平而阻断Wnt-刺激的0 -连环蛋白聚集。该作者后续的 工作确定了XAV939通过抑制端锚聚合酶1和2 (TNKS1和TNKS2)而调节AXIN水平，这两 者都是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成员（S.J.Hsiao等，Biochimie90， 2008，83-92)。
[0009] 已经发现根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时是非常 耐受的。
[0010] 本发明特别涉及抑制端锚聚合酶1和2的式I化合物，包含这些化合物的组合物 及其用于治疗TANK诱发的疾病和症状（complaint)的方法。
[0011] 所述式I化合物另外可用于分离和研宄TANK的活性或表达。另外，它们特别适合 用于与TANK活性失调或扰乱有关的疾病的诊断方法。
[0012] 宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别为人类；啮齿动物， 包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有实验研宄的意义，提供治疗人类 疾病的模型。
[0013] 特定细胞对于用根据本发明的化合物治疗的敏感性可通过体外试验测定。通常， 将细胞的培养物与以各种浓度的根据本发明的化合物混合足以允许活性剂（例如抗IgM) 诱发细胞反应（例如表面标志物的表达）的一段时间，通常约1小时-1周。体外试验可使 用来自血液或来自活检样品的培养细胞进行。所表达的表面标志物的量通过流式细胞术使 用识别该标志物的特异性抗体来评价。
[0014] 剂量根据所使用的具体化合物、具体疾病、患者状况等而不同。治疗剂量典型地足 以显著减少目标组织中不想要的细胞群体，同时维持患者的成活力。该治疗通常持续到出 现显著的减少，例如细胞负荷减少至少约50%，且可持续到在体内基本上不再检出不想要的 细胞。 现有技术
[0015]E.Wahlberg等，Nature Biotechnology (2012)，30 (3)，283 : 以下喹唑酮描述为端锚聚合酶抑制剂
【主权项】
其中
1. 式I的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比 率的混合物
R1、R2各自彼此独立地表示H、F或Cl， R3 表示 11冲、(：1、013或0013， X1、X2各自彼此独立地表示CH或N， Y表示A、Cyc或 氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯 烷基、硫代吗啉基或二氮杂环庚烷基，其可以是未取代的或被=0、Hal、OH和/或A' 一或二 取代， A'表示具有1-4个C原子的非支链的或支链的烷基，其中一个CH2S团可被0原子置 换，和/或一个H原子可被OH置换， A表示具有2-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中两个相邻的碳原子可形成双 键和/或一个或两个非相邻的CH-和/或CH2-基团可被N-、0-和/或S-原子置换，并且 其中1-7个H原子可被F、Cl和/或OH置换， Cyc表示具有3-7个C原子的环烷基，其是未取代的或被0H、Hal或A' 一取代， Hal 表示 F、CUr 或 I， 条件是R1、R2、R3中的至少一个不是H， 和条件是Y不是4-异丙基-1-哌嗪基。
2. 权利要求1的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其以 所有比率的混合物，其中 R1、R2各自彼此独立地表示H、F或Cl， R3 表示 11冲、(：1、013或0013， X1表示CH， X2表示CH或N， Y表示A、Cyc或 氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯 烷基、硫代吗啉基或二氮杂环庚烷基，其可以是未取代的或被=0、Hal、OH和/或A' 一或二 取代， A'表示具有1-4个C原子的非支链的或支链的烷基，其中一个CH2S团可被0原子置 换，和/或一个H原子可被OH置换， A表示具有2-10个C原子的非支链的或支链的烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和 /或CH2-基团可被N-和/或O-原子置换，并且其中1-7个H-原子可被F、C1和/或OH置 换， Cyc表示具有3-7个C原子的环烷基，其是未取代的或被0H、Hal或A' 一取代， Hal 表示 F、CUr 或 I， 条件是R1、R2、R3中的至少一个不是H， 和条件是Y不是4-异丙基-1-哌嗪基。
3. 权利要求1的化合物，选自
和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比率的混 合物。
4. 制备权利要求1-3的式I化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和 立体异构体的方法，特征在于 a)将式II的化合物
其中R1、R2和R 3具有权利要求1中所示的含义， 与以下反应 i) 式ΠΙ的化合物
其中X1、X2和Y具有权利要求1中所示的含义， 或 ii) 式IV的化合物
其中X1、X2和Y具有权利要求1中所示的含义， 或者 b)通过以下将基团Y转化成另一基团Y i) 将醇转化为醚基团， ii) 将酯基团转化为醇基团， iii) 将硝基转化为氨基， iv) 将氨基转化为烷基化氨基 和/或 将式I的碱或酸转化为其盐之一。
5. 包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立 体异构体，包括其以所有比率的混合物，和任选的药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒的药 物。
6. 式I化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以 所有比率的混合物，其用于治疗和/或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统 损伤和不同形式的炎症。
7. 权利要求6的化合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：头、颈、眼、口、咽喉、 食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳房、卵巢、睾 丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统、实体瘤和血 液瘤的癌症。
8. 包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，包括 其以所有比率的混合物，和至少一种其它药物活性成分的药物。
9. 由以下分开的包装组成的套装（药盒）： (a) 有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐和立体异构体，包 括其以所有比率的混合物， 和 (b) 有效量的其它药物活性成分。
【专利摘要】式I化合物，其中R1、R2、R3、X1、X2和Y具有在权利要求1中指定的含义，为端锚聚合酶的抑制剂，并可尤其用于治疗疾病例如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。
【IPC分类】A61K31-517, C07D417-10, C07D403-10, C07D401-10, C07D239-91, A61P37-00, A61P35-00, A61P29-00
【公开号】CN104662006
【申请号】CN201380050421
【发明人】D.多施, H-P.布希施塔勒
【申请人】默克专利股份公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年8月27日
【公告号】CA2886000A1, EP2900643A1, US20150239850, WO2014048532A1