胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂的制作方法
【专利说明】胱硫醚-Y-裂合酶（CSE)抑制剂 夺叉引用
[0001] 本申请要求于2012年7月25日提交的第61/675, 754号美国申请的权益，该申请 通过引用整体并入本文。 发明背景
[0002] 硫化氢（H2S)是一种公认的、参与影响生理及病理过程各个方面的多重信号途径 的内源性气体递质。这样的过程包括但不限于：疼痛、炎症、神经变性病症、呼吸的调节、呼 吸障碍、皮肤损伤、血压的调节、代谢性障碍和泌尿系统病症及其它。胱硫醚-Y-裂合酶 (CSE)是一种参与H2S生成的关键酶，并且是治疗性干预H2S介导的病理学和病症的重要靶 标。能够有效地调节CSE活性的化合物将向对H2S的产生敏感的病症提供重要的治疗机会。
【发明内容】
[0003] 本文描述了胱硫醚-Y-裂合酶（CSE)的抑制剂。本文还公开了合成这样的CSE 抑制剂的方法和使用这样的CSE抑制剂治疗疾病的方法，其中CSE抑制对患有该疾病的患 者提供治疗益处。进一步描述了包含CSE抑制剂的药物制剂。
[0004] 在一方面为具有式（I)结构的化合物：
【主权项】
1. 式（I)的化合物，其具有结构： 其中：
A为羧酸等排体； R1为取代或未取代的C 3-C6烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基； 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
2. 式（II)的化合物，其具有结构：
其中： 札为瓜取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代 或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基； A选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中A选自：
4. 式（III)的化合物，其具有结构： 其中：
札为瓜取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代 或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基； A 为羧酸等排体，该羧酸等排体选自-S03H、-S02NHR4、-P(O) (OR4)2、-P (O) (R4) (OR4)、-C ON (R4) 2、-Conhnhso2R4、-CONHSO2R 4'-C (R4) 2B (OR5) 2和-CON (R 4) C (R4) 2B (OR5) 2;其中各个 R 4独 立地为H、0H、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基；且馬为H或C ^C6烷基；或 其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
5. 如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R H、取代或未取代的烷基或者取 代或未取代的杂烷基。
6. 如权利要求5所述的化合物，其中R H。
7. 如权利要求5所述的化合物，其中R i为取代或未取代的C ^C4烷基。
8. 如权利要求7所述的化合物，其中R -CH 3。
9. 如权利要求7所述的化合物，其中R $ -CH 2CH3。
10. 式（IV)的化合物，其具有结构：
R1为取代或未取代的C 2-C6烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基； 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
11. 如权利要求10所述的化合物，其中R :为H、取代或未取代的C 2-(：6烷基或者取代或 未取代的杂烷基。
12. 如权利要求11所述的化合物，其中R1S H。
13. 如权利要求11所述的化合物，其中R1为取代或未取代的C2-C6烷基。
14. 如权利要求13所述的化合物，其中R1S -CH2CH3。
15. 式（V)的化合物，其具有结构：
札为H、取代或未取代的C 3-C6烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基； 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
16. 如权利要求15所述的化合物，其中R H、取代或未取代的C 3-(：6烷基或者取代或 未取代的杂烷基。
17. 如权利要求16所述的化合物，其中R H。
18. 如权利要求16所述的化合物，其中R i为取代或未取代的C 3-C6烷基。
19. 一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如权利要求1-18中任一项所述 的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
20. -种治疗或预防或降低毒性剂（例如，顺铂、氨基糖苷类和放射学造影材料）继发 的急性肾损伤（AKI)、伤害性疼痛、急性术后疼痛、神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性周围 神经病变、疱瘆神经痛、疱瘆后神经痛、炎性疼痛、神经性疼痛和炎性疼痛混合状态、类风湿 性关节炎、炎性肠病、肠易激综合征、骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、与急性胰腺炎相 关的疼痛、与慢性胰腺炎相关的疼痛、偏头痛、痛风、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮（SLE)、 系统性炎症应答综合征（SIRS)、多器官功能障碍综合征（MODS)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、敏感性皮肤、痤疮、酒渣鼻、接触性皮炎或与癌症相关的疼痛的发病率的方法，包括 向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可 接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
21. 如权利要求20所述的方法，其用于治疗或预防或降低急性术后疼痛、神经性疼痛、 三叉神经痛、糖尿病性周围神经病变、疱瘆神经痛、疱瘆后神经痛、炎性疼痛、类风湿性关节 炎、骨关节炎或偏头痛的发病率，包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-20 中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受 的前药。
22. 如权利要求20或21所述的方法，其进一步包括施用选自碳酸酐酶抑制剂、胆碱 酯酶抑制剂、腺苷抑制剂、促孕剂、阿片样拮抗剂、中枢神经系统刺激剂、选择性5-羟色胺 再摄取抑制剂（SSRI)、双重5-HT-NE再摄取抑制剂（SNRI)、抗抑郁剂、抗高血压剂、钙通道 拮抗剂、ACE抑制剂、呼吸兴奋剂、α-2肾上腺素能激动剂、γ氨基丁酸激动剂、抗癫痫药、 NSAID、类固醇和谷氨酸拮抗剂的第二药剂。
23. 如权利要求20或21所述的方法，其进一步包括施用选自乙酰唑胺、茶碱、孕酮、多 奈哌齐、纳洛酮、烟碱、帕罗西汀、普罗替林、美托洛尔、西拉普利、普萘洛尔、阿替洛尔、氢氯 噻嗪、伊拉地平、螺普利、多沙普仑、可乐定、巴氯芬、沙贝鲁唑、加巴喷丁、普瑞巴林和度洛 西汀的第二药剂。
【专利摘要】本文描述了抑制胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)的化合物和含有此类化合物的药物组合物。本文还描述了单独地或与其它化合物联合地使用此类CSE抑制剂治疗将会受益于CSE抑制的疾病或病况的方法。
【IPC分类】C07D257-04, A61K31-41, A61P25-00, A61P29-00
【公开号】CN104662007
【申请号】CN201380049534
【发明人】塞尔吉奥·G·多隆, 贾斯丁·查普曼, 西蒙·G·塞德斯福, 斯里尼瓦·G·拉奥, 格雷格里·斯泰因, 瓦伦·韦德
【申请人】索瓦制药公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年7月23日
【公告号】CA2879879A1, EP2877457A1, US20150266837, WO2014018570A1