四唑化合物的脱保护方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及四唑化合物的脱保护方法，该四唑化合物可用作血管紧张素II受体 阻断剂的中间体。
【背景技术】
[0002] 氯沙坦钾、缴沙坦、奥美沙坦醋（olmesartanmedoxomil)、坎地沙坦西醋 (candesartancilexetil)、替米沙坦和厄贝沙坦等可用作血管紧张素II受体阻断剂。
[0003] 作为这些化合物的制造方法，例如，已知J.Org.Chem.，1994,第59卷，第6391~ 6394页（非专利文献1)中描述的制造方法为氯沙坦的合成方法，已知Org.ProcessRes. Dev.，2007,第11卷，第892~898页（非专利文献2)中描述的制造方法为缬沙坦的合成 方法，还已知J.Med.Chem.，1993,第36卷，第3371~3380页（非专利文献3)描述的制 造方法为厄贝沙坦的合成方法。
[0004] 作为奥美沙坦的制造方法，已知日本特公平7-121918号公报（专利文献1)、日本 特开2010-505926号公报（专利文献2)和W0 2004/085428 (专利文献3)等中描述的制造 方法。
[0005]另外，作为联苯化反应的常规方法，例如，已知Chem.Lett.，2008,第37卷，第9 期，第994~995页（非专利文献4)中描述的方法，以及Tetrahedron, 2008，第64卷， 第 6051 ~6059 页（非专利文献 5)、AngewandteChemieInternationalEdition, 2009， 第48卷，第9792~9827页（非专利文献6)和WO2011/061996 (专利文献4)中描述的 方法。
[0006] [文献列表]
[0007] [专利文献]
[0008] 专利文献1 :日本特公平7-121918号公报
[0009] 专利文献2 :日本特开2010-505926号公报
[0010] 专利文献 3 :W0 2004/085428
[0011] 专利文献 4 :W0 2011/061996
[0012] [非专利文献]
[0013] 非专利文献 1 :J.Org.Chem.，1994,第 59 卷，第 6391 ~6394 页
[0014] 非专利文献 2 :0rg.ProcessRes.Dev.，2007,第 11 卷，第 892 ~898 页
[0015] 非专利文献 3 :J.Med.Chem.，1993,第 36 卷，第 3371 ~3380 页
[0016] 非专利文献4 :Chem.Lett.，2008,第37卷，第9期，第994~995页
[0017] 非专利文献 5 :Tetrahedron, 2008，第 64 卷，第 6051 ~6059 页
[0018] 非专利文献 6:AngewandteChemieInternationalEdition, 2009，第 48 卷，第 9792 ~9827 页
【发明内容】
[0019] 技术问题
[0020] 由于现有技术的上述制造方法需要昂贵的金属化合物，且包括多个反应步骤，因 而需要开发更为经济的制造方法。
[0021] 本发明涉及一种能够在经济的且适于工业化生产的条件下使四唑化合物脱保护 的方法，该四唑化合物可用作血管紧张素II受体阻断剂的中间体，并且本发明目的在于提 供血管紧张素II受体阻断剂的新型制备方法。
[0022] 技术方案
[0023] 本发明人已经进行了大量的研宄来尝试解决上述问题，并发现通过使用金属催化 剂和碱土金属盐，或者通过与特定量的Bransted酸（布朗斯台德酸）反应，可以在经济的且 适于工业化生产的条件下，使可用作血管紧张素II受体阻断剂的中间体的四唑化合物脱 保护，并且可以制造血管紧张素II受体阻断剂，并由此完成了本发明。
[0024] 因此，本发明涉及以下技术方案。
[0025] [1]由式[3]表示的化合物或其盐（也称作化合物[3])、或者由式[4]表示的化 合物或其盐（也称作化合物[4])的制造方法（下文也称作"制造方法1"）：
[0026]
【主权项】
1. 一种由式[3]表示的化合物或其盐、或者由式[4]表示的化合物或其盐的制造方 法：
其中R1为各自可选地具有取代基的烷基、芳烷基或芳基，
其中，符号的定义如上， 所述方法包括：（i)还原由式[1]表示的化合物或其盐、或者由式[2]表示的化合物或 其盐：
其中R1的定义如上，R2各自为烷基、烷氧基或硝基，或者两个烷氧基可选地连接形成亚 烷基二氧基，并且P为O~5的整数，
其中各符号的定义如上， 所述还原在金属催化剂和碱土金属盐的存在下进行，或者 (ii)将由式[1]表示的化合物或其盐或者由式[2]表示的化合物或其盐与相对于化合 物[1]或化合物[2]为0. 1当量~50当量的Bransted酸反应。
2. 如权利要求1所述的方法，其中，所述金属催化剂由碱土金属盐负载。
3. -种由式[23]表示的化合物或其盐的制造方法：
所述方法包括： 1)在碱的存在下将由式[11]表示的化合物或其盐与由式[15]表示的化合物或其盐反 应，以生成由式[16]表示的化合物或其盐：
其中，R2各自为烷基、烷氧基或硝基，或者两个烷氧基可选地连接形成亚烷基>氧基，P 为O~5的整数，并且X2为卤原子，
其中，R9为羧基保护基团，
其中，各符号的定义如上； 2) (i)在金属催化剂和碱土金属盐的存在下还原由式[16]表示的化合物或其盐，或 者（ii)将由式[16]表示的化合物或其盐与相对于化合物[16]为0. 1当量~50当量的 Brensted酸反应，以生成由式[17]表示的化合物或其盐：
其中，符号的定义如上； 3) 将由式[17]表示的化合物或其盐与由式[18]表示的化合物在碱的存在下反应，以 生成由式[19]表示的化合物或其盐， 式[18] :Tr-X，其中Tr为三苯甲基并且X为卤原子，
其中，符号的定义如上； 4) 除去由式[19]表示的化合物或其盐的R9,以生成由式[20]表示的化合物或其盐： 其中，符号的定义如上
5) 将由式[20]表示的化合物或其盐与由式[21]表示的化合物反应，以生成由式[22] 表示的化合物或其盐，
其中，符号的定义如上；和 6) 除去由式[22]表示的化合物或其盐的三苯甲基。
4. 一种由式[28]表示的化合物或其盐的制造方法：
所述方法包括： 1)将由式[11]表示的化合物或其盐与由式[24]表示的化合物或其盐反应，以生成由 式[25]表示的化合物或其盐，
其中，R2各自为烷基、烷氧基或硝基，或者两个烷氧基可选地连接形成亚烷基>氧基，P 为O~5的整数，并且X2为卤原子，
其中，符号的定义如上；和 2-A)使用还原剂还原由式[25]表示的化合物或其盐，以生成由式[26]表示的化合物 或其盐：
其中，符号的定义如上， 并且（i)在金属催化剂和碱土金属盐的存在下进一步还原由式[26]表示的化合物或 其盐，或者（ii)将由式[26]表示的化合物或其盐与相对于由式[26]表示的化合物或其盐 为0. 1当量~50当量的Bransted酸反应， 或者 2-B) (i)在金属催化剂和碱土金属盐的存在下还原由式[25]表示的化合物或其盐，或 者（ii)将由式[25]表示的化合物或其盐与相对于由式[25]表示的化合物或其盐为0. 1 当量~50当量的Branstcd酸反应，以生成由式[27]表示的化合物或其盐：
并使用还原剂进一步还原由式[27]表示的化合物或其盐。
5. -种由式[35]表示的化合物或其盐的制造方法： 所述方法包括：
1)将由式[11]表示的化合物或其盐与由式[29]表示的化合物或其盐反应，以生成由 式[30]表示的化合物或其盐：
其中，R2各自为烷基、烷氧基或硝基，或者两个烷氧基可选地连接形成亚烷基>氧基，P 为0~5的整数，并且X2为卤原子，
其中，Rltl为羧基保护基团，
其中，各符号的定义如上； 2-A) (i)在金属催化剂和碱土金属盐的存在下还原由式[30]表示的化合物或其盐，或 者（ii)将由式[30]表示的化合物或其盐与相对于由式[30]表示的化合物或其盐为0. 1 当量~50当量的Bransted酸反应，以生成由式[31]表不的化合物或其盐：
其中，符号的定义如上； 3- A)将由式[31]表示的化合物或其盐与由式[32]表示的化合物反应，以生成由式 [33]表示的化合物或其盐， 式[32] :CH3CH2CH2CH2C〇-X3,其中 X3为离去基团，
其中，符号的定义如上； 4- A)除去由式[33]表示的化合物或其盐的Rltl;或者 2- B)将由式[30]表示的化合物或其盐与由式[32]表示的化合物或其盐反应，以生成 由式[34]表示的化合物或其盐：
其中，各符号的定义如上；和 3- B) (i)在金属催化剂和碱土金属盐的存在下还原由式[34]表示的化合物或其盐以 除去R1(l，或者（ii)将由式[34]表示的化合物或其盐与相对于由式[34]表示的化合物或 其盐为0. 1当量~50当量的Bransted酸反应，以除去R1(l。
6. -种由式[38]表示的化合物或其盐的制造方法：
所述方法包括： 1)将由式[11]表示的化合物或其盐与由式[36]表示的化合物或其盐反应，以生成由 式[37]表示的化合物或其盐，
其中，R2各自为烷基、烷氧基或硝基，或者两个烷氧基可选地连接形成亚烷基>氧基，P 为0~5的整数，并且X2为卤原子，
其中，符号的定义如上；和 2) (i)在金属催化剂和碱土金属盐的存在下进一步还原由式[37]表示的化合物或其 盐，或者（ii)将由式[37]表示的化合物或其盐与相对于由式[37]表示的化合物或其盐为 〇. 1当量~50当量的Brcmsted酸反应。
7. -种由式[47]表示的化合物或其盐的制造方法：
所述方法包括： Ι-Α-i)将由式[11]表示的化合物或其盐与由式[39]表示的化合物或其盐反应，以生 成由式[40]表示的化合物或其盐：
其中，R2各自为烷基、烷氧基或硝基，或者两个烷氧基可选地连接形成亚烷基>氧基，P 为O~5的整数，并且X2为卤原子，
其中，Rn为羧基保护基团，并且R 12为氨基保护基团，
其中，各符号的定义如上； Ι-Α-ii)除去由式[40]表示的化合物或其盐的R12,以生成由式[41]表示的化合物或 其盐：
其中，各符号的定义如上； Ι-Α-iii)还原由式[41]表示的化合物或其盐，以生成由式[42]表示的化合物或其 盐：
其中，各符号的定义如上； Ι-Α-iv)将由式[42]表示的化合物或其盐与四乙氧基甲烷反应；或者 1-B)将由式[11]表示的化合物或其盐与由式[49]表示的化合物反应，以生成由式 [43]表示的化合物或其盐，
其中，R2各自为烷基、烷氧基或硝基，或者两个烷氧基可选地连接形成亚烷基>氧基，P 为O~5的整数，并且X2为卤原子，
其中，符号的定义如上，
其中，各符号的定义如上； 2)除去由式[43]表示的化合物或其盐的R11，以生成由式[44]表示的化合物或其盐：
其中，符号的定义如上； 3) 将由式[44]表示的化合物或其盐与由式[45]表示的化合物或其盐反应，以生成由 式[46]表示的化合物或其盐，
其中，X4为离去基团或羟基，
其中，符号的定义如上；和 4) (i)在金属催化剂和碱土金属盐的存在下还原由式[46]表示的化合物或其盐，或者 (ii)将由式[46]表示的化合物或其盐与相对于由式[46]表示的化合物或其盐为0. 1当 量~50当量的Branstcd酸反应。
8. -种由式（48)表示的化合物或其盐： 一 ? Q
其中，R2各自为烷基、烷氧基或硝基，或者两个烷氧基可选地连接形成亚烷基>氧基，P 为O~5的整数，并且R13为
【专利摘要】本发明涉及一种使四唑化合物脱保护的方法，该四唑化合物可用作血管紧张素II受体阻断剂的中间体，并且本发明提供血管紧张素II受体阻断剂的新型制备方法。本发明提供了由式[3]或[4]表示的化合物或其盐的制造方法，所述方法包括(i)在金属催化剂和碱土金属盐的存在下还原由式[1]或[2]表示的化合物或其盐，或者(ii)将该化合物与特定量的酸反应，其中，各符号如本说明书中所定义。
【IPC分类】C07B61-00, C07D403-10, C07D405-14, C07D257-04
【公开号】CN104662008
【申请号】CN201380049732
【发明人】关雅彦
【申请人】株式会社Api
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年9月26日
【公告号】EP2902385A1, US20150239854, WO2014051008A1