治疗线粒体疾病的色满衍生物的制作方法_2

文档序号:8344116阅读:来源:国知局
R3= H,R4= H ;X = Cl ;或 -L = -C(CO2H) (CH 2)3 - (Ln),R1= H,R2= Me,R3= Me,R4= H ;X = Cl ;或 -L = - (CH2)4 - (L 16),R1= H,R2= H,R3= H,R4= H ;X = Cl ;或 -L = - (CH2)5 - (L 17),R1= H,R2= H,R3= H,R4= H ;X = Cl ;或 -L = - (CH2)4 - (L 16),R1= H,R2= Me,R3= Me,R4= H ;X = Cl ;或 -L = -CHR2'C(0) - (L18),#= H,R2 -R2' = -(CH2)3 - (L3),R3= H,R4= H ;X = Cl ;或 -L = -CHR2'CH2 - (L19),R1= H,R2 - R2' = -(CH2)3 - (L3),R3= H,R4= H ;X = Cl ;或 -L = -CHR5CH2NR5, C (Me) = (L2ci) ,R1 = H,R2=H,R5 -R5' = - (CH2) 3 - (L3),R3 =不存 在,R4= H ;X = Cl ;或 -L = -CHR2'(CH2)2 - (L21),R1= H,R2 - R2' = -(CH2)2 - (L1),R3= H,R4= H ;X = Cl ; 或 -L = - (CH2)2CHR1, - (L22),R1 - R1' = - (CH2)2 - (L1),R2= H,R3= H,R4= H ;X = Cl ; 或 -L = - (CH2) fHR1' NHC (0) C (Me) - (L23),R1 - R1' = - (CH2) 2 - (L1),R2= H,R 3= H,R4 = H ;X = Cl ;或 -L = -CH2CHR1, - (L24),R1 - R1' = -(CH2)3 - (L3),R2= H,R3= H,R4= H ;X = Cl ;或 -L = -CH2CHRrNHC(Me) = (L25),R1 - R1' = -(CH2)3 - (L3),R2= H,R 3 =不存在,R4 = H ;X = Cl ;或 -L = -CHR5(CH2)2CHR5, - (L26),R1= H,R2= H,R5 - R5' = -(CH2)2 - (L1),R3= H,R4 = H ;X = Cl ;或 -L = -CHR2'CH2 - (L19),R1= H,R2 - R2' = -(CH2)3 - (L3),R3= Me,R4= H ;X = Cl ;或 -L = -CHR2'CH2 - (L19),R1= H,R2 - R2' = -(CH2)2 - (L1),R3= H,R4= H ;X = Cl ;或 -L = -CHR2'(CH2)2 - (L21) ,R1= H,R2 - R2' = -(CH2)2 - (L1),R3= Me,R4= H ;X = Cl。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中, -L = - (Ch2)2NHC(O)CH2NHC(NH2) = (L5),R1= H,R2= H,R 3 =不存在,R4= H ;X = TFA ;或 -L = - (CH2)2NHC(O)CH2NHC(Me) = (L8),R1=H, R2= H,R3 =不存在,R4=H ;X = Cl ;或 -L = - C(CO2H) (CH2)3 - (Ln),R1= H,R2= H,R3= H,R4= H ;X = Cl ;或 -L = -C(CO2H)(CH2)3NHC(NH2) = (L12)J1=H, R2=H,R3 =不存在,R4=H ;X = Cl; 或 -L = - (CH2)5 - (L17),R1= H,R2= H,R3= H,R4= H ;X = Cl ;或 -L = - (CH2)4 - (L16),R1= H,R2= Me,R3= Me,R4= H ;X = Cl ;或 -L = - CHR2' CH2 - (L19),R1= H,R 2 - R2' = - (CH2) 3 - (L3),R3= H,R4= H ;X = Cl ; 或 -L = - CHR2'(CH2)2 - (L21) ,R1= H,R2 - R2'= - (CH2)2 - (L1),R3= H,R4= H ;X = Cl ; 或 -L = - CHR5(CH2)2CHR5, - (L26),R1= H,R2= H,R5 - R5' = - (CH2)2 - (L1),R3= H,R4 =H ;X = Cl ;或 -L = - CHR2' CH2 - (L19),R1= H,R2 - R2' = - (CH2) 3 - (L3),R3= Me,R4= H ;X = Cl ; 或 -L = - CHR2'(CH2)2 - (L21),R1= H,R2 - R2' = - (CH2)2 - (L1),R3= Me,R4= H ;X = CL·
4. 根据权利要求2所述的化合物,其中, -L = - (CH2)3 - (L3),R1= H,R2= Me,R3= Me,R4= Me ;X = I ;或 -L = - (CH2)2 - (L1),R1= H,R2= Me,R3= Me,R4= Me ;X = I。
5. -种药物组合物或化妆品组合物,所述药物组合物或化妆品组合物含有权利要求 1-4中任意一项所述的化合物和生理学上可接受的载体。
6. 权利要求1-4中任意一项所述的化合物作为药物的应用。
7. 权利要求1-4中任意一项所述的化合物在调节线粒体形态和OXPHOS酶的表达中的 至少一种上的应用。
8. 权利要求1-4中任意一项所述的化合物在治疗、预防或抑制与线粒体疾病相关的症 状,或与线粒体功能障碍有关的病况的症状上的应用,其中,优选所述化合物为权利要求3 所述的化合物。
9. 根据权利要求8所述的化合物,其中,所述线粒体疾病为选自由以下疾病组成的组 中的疾病:肌阵挛性癫痫;肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF) ;Leber氏遗传性视神经 病变(LHON);神经病变共济失调和色素性视网膜炎(NARP);线粒体脑肌病伴高乳酸血症 和卒中样发作(MELAS) ;Leigh氏综合征;Leigh样综合征;显性视神经萎缩(DOA);卡恩 斯-塞尔综合征(KSS);母系遗传性糖尿病伴耳聋(MIDD) ;Alpers-Huttenlocher综合征; 共济失调神经病谱;慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO) ;Pears〇n综合征;线粒体神经胃肠脑病 (MNGIE) ;Sengers综合征;3-甲基戊稀二酸尿症、神经性耳聋、脑病和Leigh样综合征的神 经影像表现(MEGDEL);肌病;线粒体肌病;心肌症;和脑肌病、SURFl (由于复合物IV过度蛋 白质缺乏的COX缺乏的Leigh氏综合征)以及至今未解决的包括了干扰丙酮酸氧化和ATP 加 PCr生产速度的基因缺陷的单独的或结合的OXPHOS缺陷。
10. 根据权利要求8所述的化合物,其中,所述与线粒体功能障碍有关的病况优选为选 自由以下病况组成的组中的病况:弗里德希氏共济失调(FRDA);肾小管酸中毒;帕金森综 合征;阿尔茨海默氏病;肌萎缩性侧索硬化(ALS);亨廷顿氏舞蹈病;普遍性发育障碍;听 力衰退;耳聋;糖尿病;老龄化;以及妨碍线粒体功能的药物副作用。
11. 根据权利要求8-10中任意一项所述的化合物,其中,使用可测量的临床指标评估 利用本发明的化合物的治疗功效。
12. 根据权利要求11的化合物,其中,所述临床指标为选自由在全血、血浆、脑脊液或 脑室液中的乳酸(乳酸盐)水平;在全血、血浆、脑脊液或脑室液中的丙酮酸(丙酮酸盐) 水平;在全血、血浆、脑脊液或脑室液中的乳酸盐/丙酮酸盐的比例;在全血、血浆或脑脊 液、体液的有机酸中的氨基酸,尤其是丙氨酸、瓜氨酸和脯氨酸;血清和骨骼肌中的FGF21 ; 磷酸肌酸水平、NADH(NADH+H+)或NADPH(NADPH+H+)水平;NAD或NADP水平;ATP水平;无氧 阈;还原型辅酶Q (CoQred)水平;氧化型辅酶Q(CoQrai)水平;总辅酶Q (CoQtot)水平;氧化型细 胞色素 C水平;还原型细胞色素 C水平;氧化型细胞色素 C/还原型细胞色素 C的比例;乙 酰乙酸盐水平、β -羟基丁酸盐水平、乙酰乙酸盐/ β -羟基丁酸盐的比例、8-羟基-2' -脱 氧鸟苷(8-OHdG)水平;活性氧的水平;以及耗氧量(V02)水平、二氧化碳排放量(VC02)的 水平和呼吸商(VC02/V02)所组成的组中的一种或多种指标。
13. 权利要求1-4中任意一项所述的化合物在治疗、预防或抑制与肿瘤疾病相关的症 状上的应用,其中,所述化合物优选为权利要求4所述的化合物。
14. 根据权利要求13所述的化合物,其中,所述肿瘤疾病为癌症,优选癌症选自由基底 细胞癌、骨癌、肠癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰 腺癌、前列腺癌或甲状腺癌组成的组。
15. -种用于治疗或延缓受试者皮肤进一步老化的美容方法,该方法包括对受试者皮 肤施用有效量的含有权利要求1-4中任意一项所述的化合物的组合物,其中,所述化合物 优选为权利要求3所述的化合物。
【专利摘要】本发明涉及用于调节线粒体形态和/或OXPHOS酶的表达和/或细胞ROS的新型化合物。所述化合物为TroloxTM的衍生化合物,其中,羧酸基团被酰胺基所代替,且所述酰胺基的氮原子通过连接子与阳离子的氮原子连接。本发明的化合物被配置成药物组合物或化妆品组合物。本发明进一步涉及将本发明的化合物用以治疗或预防线粒体疾病、与线粒体功能障碍相关的病况,包括药物副作用,和/或肿瘤疾病的方法。本发明还涉及用于治疗或延缓皮肤老化的方法和兽医应用。
【IPC分类】A61K31-353, A61Q19-08, A61P25-28, C07D311-66
【公开号】CN104662011
【申请号】CN201380037183
【发明人】R·H·布洛乌, R·G·G·伦德斯, G·J·斯泰尔克, P·H·H·赫姆肯恩斯
【申请人】康尊知识产权公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年7月12日
【公告号】CA2878567A1, EP2872497A1, WO2014011047A1
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