新型喹啉-4-甲酰胺衍生物、其制备方法以及含该衍生物的药物组合物及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型唾晰-4-甲醜胺衍生物及其制备方法，还涉及含该衍生物的 药物组合物及该衍生物在医药中的应用。
【背景技术】
[0002] 创伤后应激障碍（Posttraumatic Stress Disorder, PTSD)是一种对严重创伤性 事件(例如，战斗创伤、交通事故、暴力犯罪、恐怖袭击、重大传染病流行W及自然灾难等）的 病态精神反应性病症。据美国精神病协会（American Psychia化y Association, APA)统 计，美国PTSD的人群总体患病率为1-14%，平均为8%，个体终生患病危险性达3-58%，女性患 病率约是男性的2倍。另据中国科学院也理研究所统计，汉川地震后半年，创伤后应激障碍 (PTSD)人群达12. 7% - 22. 1%，给个人、家庭、社会带来沉重的也理、生理和经济负担。
[0003] PTSD核也症状主要分为3类，包括再体验、闯入和过度觉醒。研究认为PTSD的发 生与体内多种神经递质(多己胺、5-轻色胺、去甲肾上腺素等）的水平异常、谷氨酸系统失 衡、下丘脑-垂体-肾上腺轴应激调节功能、内分泌功能异常W及神经解剖学结构异常改变 等密切相关。然而，当前研究并未明确PTSD病理生理机制，相关药物作用机制和药物筛选 研究也相对滞后。现有药物主要W缓解症状为目的，临床应用的药物包括5-轻色胺再摄取 抑制剂（SSRI)、H环类抗抑郁药（TCA)、也境稳定剂、肾上腺素抑制剂、抗精神病药和苯二 氮卓类药物等。迄今为止只有舍曲林和帕罗西汀被FDA批准用于治疗PTSD。舍曲林和帕罗 西汀同为5-轻色胺再摄取抑制剂，该类药物往往具有起效延迟的缺陷，并且仅对PTSD相关 抑郁症状有部分疗效，加之PTSD可W共病焦虑、物质依赖等多种精神疾患，也可W共病高 血压、支气管哮喘等躯体疾病，现有药物治疗有效率更低。另外，在临床应用中，5-轻色胺再 摄取抑制剂类药物易导致部分患者出现胃肠道副反应（恶也、呕吐、稀便）和中枢神经系统 副反应（头疼、头晕、失眠）W及阳瘦、性感缺失等性功能障碍，因此，有必要研究发现新型 PTSD预防和治疗药物。
[0004] 最近的研究发现，PTSD基因多态性与多己胺D2受体（D2R)关系密切（Euro、 Neuropsycho地armacology，2003,13，313 - 320)。此外，解剖学研究表明D2R在杏仁核高 度表达，条件性恐惧可使前额皮层D2R水平升高，抑制杏仁核D2R的活动能够破坏动物的梅 吓反应，一些WD2R为主要祀点的非典型抗精神病药物(奧氮平、利培丽等）在临床使用中 可有效缓解PTSD症状，该类非典型抗精神分裂药物还可应用于PTSD共病精神分裂症的治 疗。另有研究报道证实，将非典型抗精神分裂药物与5-轻色胺再摄取抑制剂类抗抑郁联合 应用，能全面缓解？150多种症状（14祖，2011，306 (5);493-502)。
[0005] 由此可见，5-轻色胺再摄取抑制作用和多己胺D2受体枯抗作用的组合对于预防 和治疗PTSD具有潜在的研究价值。但是药物联合应用易受到配伍稳定性、体内代谢、用药 安全性等的影响，所W需要开发一种具有上述双重作用的新型单一分子。
【发明内容】
[0006] 本发明经研究发现式I所示新型唾晰-4-甲醜胺类化合物，对5-轻色胺转运体 (SERT)和多己胺D2受体同时具有较高的亲和力，相关生物学研究表明可用于预防或治疗 创伤后应激障碍W及相关的焦虑、抑郁症。目前，尚未见该类型化合物用于预防或治疗创伤 后应激障碍的报道。
[0007] 本发明采用的技术方案是： 式I所示的化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐或溶剂化物，
【主权项】
1. 式I所示的化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐或溶剂化物，
其中，Rp R2、R3分别独立地选自氧，齒原子、烷基、取代的烷基，烷氧基、取代的烷氧基， 芳基、取代的芳基，芳基烷基、取代的芳基烷基，氣基甲醜基、取代的氣基甲醜基，环烷基、取 代的环烷基，杂烷基、取代的杂烷基，杂芳基、取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基 烷基；L为C 1-C4烷基链、C ^C4烯烃链，其中，C ^C4烯烃链包含顺、反异构体。
2. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、 其药用盐或溶剂化物，其中，Rp R2、R3分别独立地为氢，卤原子、烷基、取代的烷基，烷氧基、 取代的烷氧基。
3. 根据权利要求2所述的式I所示的化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、 其药用盐或溶剂化物，其中，1^、1?2、1? 3分别独立地为氢，氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲 基；L为C1-C4直链烷基链。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的式I所示的化合物、其互变异构体、其消旋体或光 学异构体、其药用盐或溶剂化物，选自： N-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-喹啉-4-甲酰胺（1); N-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5_氟喹啉-4-甲酰胺（2); N-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5-三氟甲基喹啉-4-甲酰胺（3); N-{3-[4- (2,3_二氯苯基）哌嗪基]丙基}-喹啉-4-甲酰胺（4); N-{3-[4- (2-甲氧苯基）哌嗪基]丙基}-喹啉-4-甲酰胺（5); N-{4-[4- (5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丁基}-喹啉-4-甲酰胺（6); N-{2-[4- (5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]乙基}-喹啉-4-甲酰胺（7); N-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5_氯喹啉-4-甲酰胺（8); N-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5_甲氧基喹啉-4-甲酰胺（9); N-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5_乙氧基喹啉-4-甲酰胺（10); N-{3-[4- (5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-6_氟喹啉-4-甲酰胺（11)。
5. -种药物组合物，其中含有至少一种权利要求1-4任一项所述的式I化合物，其互 变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐，及药用载体或赋形剂。
6. 权利要求1-4任一项所述的式I的化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、 其药用盐或溶剂化物在制备可用于预防或治疗创伤后应激障碍以及相关的焦虑、抑郁症等 药物中的用途。
7. -种制备权利要求1-4任一项所述的通式I的化合物、其互变异构体、其消旋体或 光学异构体、其药用盐的方法，其包括以下步骤： a)使以下式II羧酸化合物： II
转化成以下式II a酰氯化合物： II ab)在适宜的碱存在下，使步骤a)所得的式II a酰氯化合物与下式III胺化物反应：
I其中，Rp R2、馬和L同权利要求1-4任一项中式I化合物的定义。 III 得到式I化合物：
【专利摘要】本发明公开了式Ⅰ所示化合物、其药用盐或溶剂化物及其制备方法及作为预防或治疗创伤后应激障碍、焦虑、抑郁症药物中的应用。Ⅰ 式中，R1、R2、R3分别独立地选自氢，卤原子、烷基、取代的烷基，烷氧基、取代的烷氧基，芳基、取代的芳基，芳基烷基、取代的芳基烷基，氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基，环烷基、取代的环烷基，杂烷基、取代的杂烷基，杂芳基、取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基；L为C1-C4烷基链、C1-C4烯烃链，其中，C1-C4烯烃链包含顺、反异构体。
【IPC分类】A61K31-496, A61P25-22, A61P25-24, C07D215-50
【公开号】CN104672135
【申请号】CN201410805658
【发明人】顾建文, 祝辉, 匡永勤, 杨涛, 张新颜, 李运明, 欧珊
【申请人】中国人民解放军成都军区总医院
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2014年12月22日