一种新的利奈唑胺中间体及其制备、合成利奈唑胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种抗真菌药物利奈哇胺的中间体及其制备 方法及合成利奈哇胺的方法。
【背景技术】
[0002] 利奈哇胺为化armacia和化john公司共同开发的新型抗菌药，主治因VRE(肠 球菌）引起的菌血症、MRSA(金黄色葡萄球菌）引起的肺炎、综合性皮肤感染W及PRSP( 耐青霉素肺炎链球菌）引起的菌血症。利奈哇胺2000年4月获美国FDA批准，商品名为 巧vox。本品为美国40年来第一个被批准用于治疗甲氧西林耐药金葡球菌感染的嗯哇焼丽 类抗菌药物，其化学名为：（巧-N- [[N-3-( 3-氣-4-吗晰基苯基）-2-氧代-5-口 恶哇烷基]甲基]己醜胺，结构式如下：
【主权项】
1. 一种利奈唑胺中间体化合物，具有式（I)所示的结构。
2. (I)
如权利要求1所述的利奈唑胺中间体式（I)化合物的制备方法，包括如下步骤： 将C?)-环氧氯丙烷与马来酰亚胺加入有机溶剂中，加入缚酸剂，加热回流5-10小时， 降至室温后过滤，滤液蒸干得式（I)化合物。
3. 如权利要求2所述的式（I)化合物的制备方法，其特征在于，优选C?)-环氧氯丙烷 与马来酰亚胺的摩尔比为1:0. 7~1. 3,更优选（5)-环氧氯丙烷与马来酰亚胺的摩尔比为 1:0. 9~1. 1。
4. 如权利要求2所述的式（I)化合物的制备方法，其特征在于，优选C?)-环氧氯丙烷 与缚酸剂的摩尔比为I: I. 1~2. 0; 所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠，优选缚酸剂为碳酸钾。
5. 如权利要求2所述的式（I)化合物的制备方法，其特征在于，优选C?)-环氧氯丙烷 与有机溶剂的质量比为1:4~10; 所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿，优选有机溶剂为甲苯。
6. -种利奈唑胺中间体化合物，具有式（II)所示的结构
如权利要求6所述的利奈唑胺中间体式（II)化合物的制备方法,其反应式如下：
所述的式（II)化合物的制备方法包括如下步骤： (1) 步骤1 :将3-氟-4-吗啉基苯胺（式（VI)化合物）与式（I)化合物加入有机溶剂 中，加入水，加热回流15~25小时，降至室温后过滤，滤饼干燥得到I-((R)-3-(3-氟-4-吗 啉基苯基胺基）-2-羟丙基）-IH-吡咯-2, 5-二酮(式（III)化合物）； (2) 步骤2 :将式（III)化合物加入四氢呋喃中，加入4-二甲氨基吡啶，再加入羰基二 咪唑，回流反应2~4小时，降至室温，加入乙醇，降温至(TurC，过滤，滤饼干燥得式（II)化 合物。
8. 如权利要求7所述的式（II)化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中，3-氟-4-吗 啉基苯胺与式（I)化合物的摩尔比为1:0. 8~1. 2,优选3-氟-4-吗啉基苯胺与式（I)化合 物的摩尔比为1:1。
9. 如权利要求7所述的式（II)化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中3-氟-4-吗 啉基苯胺与有机溶剂质量比为1:10-30。
10. 如权利要求7所述的式（II)化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中3-氟-4-吗 啉基苯胺与水的质量比为1:2~4。
11. 如权利要求7所述的式（II)化合物的制备方法，步骤1中所述的有机溶剂为甲醇、 乙醇、异丙醇；优选有机溶剂为乙醇。
12. 如权利要求7所述的式（II)化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中式（III)化 合物与四氢呋喃质量比为1:5~20。
13. 如权利要求7所述的式（II)化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中式（III)化 合物与催化剂4-二甲氨基吡啶质量比为1:0. 02~0. 1。
14. 如权利要求7所述的式（II)化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中式（III)化 合物与羰基二咪唑摩尔比为I: I. 2~2. 0。
15. 如权利要求7所述的式（II)化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中式（III)化 合物与乙醇质量比为1:1~2。
16. -种利奈唑胺的制备方法，所述的利奈唑胺的制备方法包括如下步骤： 将式（II)化合物加入乙醇中，加入胺解试剂，回流1~3小时，减压蒸干，加入水搅拌，过 滤，滤饼干燥后加入甲苯中，室温下滴加乙酸酐，室温搅拌反应广2小时，降温至-5~5°C，过 滤，滤饼干燥的利奈唑胺。
17. 如权利要求16所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，式（II)化合物与胺解试 剂的摩尔比为1:5~15,优选式（II)化合物与胺解试剂的摩尔比为; 所述的胺解试剂为40%甲胺水溶液、水合肼。
18. 如权利要求16所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，式（II)化合物与乙醇的 质量比为1:10-2〇。
19. 如权利要求16所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，式（II)化合物与水的质 量比为1:10-20。
20. 如权利要求16所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，式（II)化合物与乙酸酐 的摩尔比为1:2~4,优选式（II)化合物与乙酸酐的摩尔比为1:3。
21. 如权利要求16所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，式（II)化合物与甲苯的 质量比为1:10-2〇。
【专利摘要】本发明公开了一种新的利奈唑胺中间体、其制备方法及合成利奈唑胺的方法，所述的利奈唑胺中间体，其结构式如式（I）、式（II）所示。本发明还提供了式（I）、式（II）所示化合物的制备方法。本发明提供的式（I）、式（II）所示化合物的制备方法以及合成利奈唑胺的方法。本发明提供的利奈唑胺中间体解决了现有技术中利奈唑胺制备方法安全性差，条件苛刻，中间体稳定性差、杂质多等不适宜工业化生产的问题。本发明的中间体，其制备方法简单，原料易得，反应体系温和，副反应少，产品收率高，适宜大规模工业化生产。（I） （II）
【IPC分类】C07D263-20, C07D405-06, C07D413-06
【公开号】CN104672217
【申请号】CN201310608251
【发明人】邵文利, 宫庆创, 龚海燕, 李国丽, 翟兆彬, 司志现
【申请人】北京众和民健医药科技有限公司, 山东富创医药科技有限公司, 江苏四环生物制药有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年11月27日