4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，确切地说它是具有抗真菌活性的4H-化巧并巧，2-e] [1，3]喔嗦-4-丽类衍生物、盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物及 其应用。
【背景技术】
[0002] 真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物 的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的 感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匿乏。哇类抗真菌药物仍是首 选，该类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差， 使其临床应用受到限制。因此，研究开发作用于全新祀点的高效、低毒、广谱的抗真菌药物 仍是一项具有挑战性和创新性的任务，并具有重要意义。
[0003] 硫色满丽衍生物是我们科研小组前期工作中发现的一类具有抗真菌活性的化合 物，体外初步抑菌实验结果表明它们对供试真菌表现出较强的抑制活性，尤其是对深部真 菌的活性均高于对照药，其急性毒性试验表明该类化合物毒性极小或无毒，Ames实验结果 呈阴性，表明该类化合物有进一步研究开发价值。Bellotti A等曾报道苯并[d]异喔哇 类化合物对酵母菌和霉菌均有不同程度的抑菌活性。Zani F等经过进一步研究发现该类 化合物对念珠菌和皮肤真菌抑菌活性也很显著，而将苯并[d]异喔哇变成苯并[d]异喔 哇-3 (2H)-丽，则发现其抑菌活性明显增强。我们科研小组前期工作中设计、合成的2-取 代苯并异喔哇丽类化合物对红色毛癖菌、石膏样小抱子菌、新生隐球菌和红色酵母菌都显 示出较为突出的抑菌活性，而且对红色毛癖菌还具有杀菌活性。
[0004] 本发明设计并合成了一系列结构新颖的4H-化巧并巧，2-e] [1，3]喔嗦-4-丽类 系列物，并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试，旨在建立初步的构效关 系，从中发现活性高、毒性小、可供临床前研究的新型抗真菌化合物。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种新颖的4H-化巧并巧，2-e][l，3]喔嗦-4-丽类衍生物、 盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物及其制备方法，作为抗真菌剂， 对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的哇类抗真 菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。它的结构式如式I。
[0006]
【主权项】
1. 一种如式I所示的4//-吡啶并[3, 2-e][l，3]噻嗪-4-酮类衍生物、其盐或其在药学 上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物
其中： R1，R2 = H原子，C「C10烷基，C「C10月旨肪酰基，取代或未取代的C6-C 10芳基，所述取代 基为卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，三氟甲基，取代或未取代的C6-Cltl芳酰基，所述取代基 为卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，三氟甲基，C 1-C6烷基，含1~4个杂原子的5-7元杂环基， RSR2可以相同，也可以不同； R3 = H原子，卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，三氟甲基，C1-Cltl烷基，C1-C ltl的烷氧基，取 代或未取代的C6-Cltl芳基，所述取代基为卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，三氟甲基，C 1-C6烷 基。
2. 如权利要求1所述的衍生物、其盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或 多晶型物； 其中，rSr2 = C1-Cltl烷基，C1-Cltl脂肪酰基，取代或未取代的C 6-Cltl芳基肩素，羟基，氨 基，氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基 R3= H原子，卤素，硝基，三氟甲基，C1-Cltl烷基。
3. 如权利要求1所述的衍生物、其盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或 多晶型物； 其中，R^R2=H,苄基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-氯苯基，3-氯 苯基，4-氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-甲氧 基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2, 4-二甲基苯基，2, 5-二甲 基苯基，3, 5-二甲基苯基，3, 5-二氯基苯基，3, 5-二氟基苯基，3-氯-2-甲基苯基，2-乙基 苯基，1-吗啉基，4-甲基-1-哌嗪基，1-哌啶基，1-吡咯基，乙基，异丙基 R3 = H，6-F，6-C1，6-N02,6-CH3。
4. 如权利要1所述的衍生物或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型 物，其特征在于该衍生物为： 2_苄氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-苯基氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮； 2-(2-甲基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮； 2-(4-甲基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(3-甲基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(2-氯苯基）氨基-4//-批陡并[3, 2_<9] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(4-氯苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(3_氯苯基）氨基-4//-批陡并[3, 2_<9] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(2-溴苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(4-溴苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(3-溴苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(2-氟苯基）氨基-4//-批陡并[3, 2_<9] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(4_氟苯基）氨基-4//-批陡并[3, 2_<9] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(3_氟苯基）氨基-4//-批陡并[3, 2_<9] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(2-二氟甲基苯基）氨基-4//-批陡并[3, 2_<9] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(4-三氟甲基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(3-二氟甲基苯基）氨基-4//-批陡并[3, 2_<9] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(2-乙基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮 2-(4-甲氧基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮 2-(2, 4-二甲基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(2, 5-二甲基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(3, 5-二甲基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮 2-(2, 6-二甲基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(3, 5-二氯基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2_ (3, 5-二氟基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(3-氯-2-甲基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-OV-甲基苯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮 2-?，二乙基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮 2-? 二异丙基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮 2-(1-吗啉基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(4-甲基-1-哌嗪基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(1-哌啶基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 2-(1-吡咯基）氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 6-甲基-2-苄基氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 6-硝基-2-苄基氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 6-氯-2-苄基氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮 6-氟-2-苄基氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮 6-甲基-2-苯基氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 6-硝基-2-苯基氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 6-氯-2-苯基氨基-4/7-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮， 6-氟-2-苯基氨基-4//-批陡并[3, 2_<9] [1，3]噻嗪-4-酮。
5. -种药物组合物，包含权利要求1-4任何一项所述的21吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻 嗪-4-酮类衍生物、其盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活 性成分。
6. -种药物制剂，其特征在于，将权利要求1-4任何一项所述的衍生物或权利要求5所 述的药物组合物与药学上可接受的载体混合制成片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软 膏剂或颗粒剂。
7. 如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，每单位制剂量含有权利要求1-4中任何 一项所述的4//-吡啶并[3, 2-e] [1，3]噻嗪-4-酮类衍生物、其盐或其在药学上可接受的溶 剂化物、光学异构体或多晶型物10_500mg，优选50-300mg。
8. 如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包 括如下步骤： 将R3取代的2-氯烟酸类化合物（A-1)与氯化亚砜回流反应数小时制得R3取代的2-氯 烟酰氯（A-2)，A-2与硫氰化钾在丙酮中反应制得R3取代的2-氯烟酰基异硫氰酸酯的丙 酮溶液(A-3)，A-3在丙酮中与R 1、R2取代的胺类化合物反应得R3取代的2-氯烟酰基硫脲 (A-4)，A-4在乙醇中加热环合制得目标化合物（I);
9. 权利要求1-4中任何一项所述的衍生物、盐或其溶剂化物、光学异构体或多晶型物 或权利要求5所述的组合物或权利要求6所述的药物制剂在制备治疗或预防真菌感染药物 中的应用。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌 感染。
【专利摘要】本发明涉及医药技术领域，公开了一种新颖的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物及其制备方法，设计并合成了一系列结构新颖的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类系列物（I）及一种以该类化合物或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物为活性成分的药物。并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试，旨在建立初步的构效关系，从中发现活性高、毒性小、可供临床前研究的新型抗真菌化合物作为抗真菌剂，本发明的化合物对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。
【IPC分类】C07D513-04, A61K31-542, A61P17-00, A61P31-10
【公开号】CN104672256
【申请号】CN201310635139
【发明人】郭春, 苏昕, 丛琳, 梁振, 田野, 李硕, 潘岩, 孙寰宇, 李婵, 韩雪, 崔巧平, 吕正敏
【申请人】沈阳药科大学
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年11月29日