一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种医药中间体有机棚酸醋的合成新方法，属于有机化学合成领域， 特别指一种制备四氨快喃-3-棚酸频响醇醋的方法。
【背景技术】
[0002] 有机棚酸及其衍生物是一类重要的医药中间体和有机化工试剂，广泛运用在有机 合成通过Suzuki-Miyaura偶联反应，形成新的C-C单键。大多数有机棚酸在室温下是性质 稳定的，可W保存很长一段时间，但是一些烷基棚酸和締姪或诀姪棚酸在室温下是不稳定 的，容易变质，因此给保存该类棚酸带来了一定的困难，如果将该类棚酸转化为棚酸衍生物 比如棚酸醋，其性质稳定，可W保存一段时间。四氨快喃-3-棚酸频响醇醋是具有饱和杂环 棚酸衍生物，是一类重要的医药中间体和有机化工试剂，它是一些药物小分子的重要组成 部分，市场需求量大，因此有必要研发该个产品的制备工艺。该个产品的结构看似简单，但 是制备起来还是有一些困难，现有的制备方法如下：
[0003] 方法一
[0004]
【主权项】
1. 一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：以右旋α -蒎烯和硼烷 二甲硫醚络合物为原料，制备二α -蒎基硼烷，然后在室温下与2, 5-二氢呋喃反应后，用无 水乙醛还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与频呐醇反应生成目标产物四氢呋 喃-3-硼酸频呐醇酯，产率68-72%。 ① 四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的小量制备：在IL反应瓶中，加入右旋α-蒎烯 (2. Iequiv)和四氢呋喃，冷至0°C，缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物（Iequiv),加毕将温 度升至室温，反应4h，生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40°C，缓慢滴加2, 5-二氢呋喃 (Iequiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛（IOequiv),室温反应6h后，减压蒸 去过量的无水乙醛，再加入频呐醇（Iequiv)，于室温反应12h，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂 后，减压蒸馏收集107-109°C/ImmHg馏分，得到无色液体，即为四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯。 ② 四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的放大制备：在IOL反应瓶中，加入右旋α-蒎烯 (2. Iequiv)和四氢呋喃，冷至0°C，缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物（Iequiv),加毕将温 度升至室温，反应4h，生成白色沉淀，然后将反应液冷至-40°C，缓慢滴加2, 5-二氢呋喃 (Iequiv)，加毕，升至室温后，反应12h,加入无水乙醛（IOequiv),室温反应12h后，减压 蒸去过量的无水乙醛，再加入频呐醇（Iequiv)，于室温反应12h，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂 后，减压蒸馏收集107-109°C/ImmHg馏分，得到无色液体，即为四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯。
2. 所述的一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：右旋α-蒎烯和 硼烷二甲硫醚络合物反应，制备二α-蒎基硼烷在惰性气体氮气中进行。
3. 所述的一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：原料α -蒎烯，硼 烧二甲硫醚络合物，2, 5-二氢呋喃，无水乙醛和频呐醇的摩尔比为：2. 1:1:1:10:1。
4. 所述的一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：滴加入硼烷二 甲硫醚络合物的温度是〇°C，然后缓慢升至室温反应4h。滴加入2, 5-二氢呋喃的温度 是-40°C，然后缓慢升至室温反应12h。
5. 所述的一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：用无水乙醛室温 下进行还原反应生成硼酸乙酯，反应时间是6h，于室温下硼酸乙酯与频呐醇反应12h生成 目标产物。
6. 所述的一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：反应溶剂为无水 四氢呋喃。
7. 所述的一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：目标产物四氢呋 喃-3-硼酸频呐醇醋的纯化技术是减压蒸馏收集107-109°C /ImmHg馏分，得到无色液体， 即为四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯。
8. 所述的一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：目标产物四氢呋 喃-3-三氟硼酸钾是无色液体，性质稳定。
9. 所述的一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，其特征在于：目标产物四氢呋 喃-3-硼酸频呐醇酯是一类重要的医药中间体和有机化工试剂。
10. 所述的一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的方法，有益效果在于：原料价格便宜 易得，反应步骤简单，工艺条件温和容易操作，且工艺稳定性好，易于实现工业化生产，便于 储存，后处理简单，产率高，纯度好，产品成本低。
【专利摘要】本发明公开了一种制备四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯的新方法,具体步骤是：以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚络合物为原料，制备二α-蒎基硼烷，然后在室温下与2,5-二氢呋喃反应后，用无水乙醛还原生成硼酸二甲酯，不需分离中间体，后续再与频呐醇反应生成目标产物四氢呋喃-3-硼酸频呐醇酯。此方法具有显著的优点：反应原料易得，反应操作简单，容易实现大规模生产，收率高，纯度好，生产成本低。
【IPC分类】C07F5-02
【公开号】CN104672261
【申请号】CN201510090034
【发明人】唐拥军, 莫珊, 刘玉琴
【申请人】成都安斯利生物医药有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年2月27日