一种泰地罗新粗品的纯化方法
【技术领域】
[0001]本发明属于抗生素提取技术领域，特别是涉及一种泰地罗新粗品的纯化方法。
【背景技术】
[0002]泰地罗新是国外公司英特威-先灵葆雅公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会(CVMP))准许了英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液(商品名为Zuprevo)的市场许可申请，随后将会在欧盟国家相继批准上市。泰地罗新的CAS号为328898-40-4，分子式为C41H71N3O8，分子量734.02，熔点为192°C，溶于极性有机溶剂(如甲醇、丙酮等)，水中微溶。
[0003]泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等。
[0004]泰地罗新与其他大环内酯类药物的作用机理相同，能与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质的合成。在我国，目前大环内酯类药物使用较为广泛的是泰乐菌素和替米考星，这两种药物的使用虽然都取得了良好的效果，但随着使用时间的延长，很多地区出现了不同程度的耐药性，而且这两种药物通常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效。泰地罗新对牛、猪的呼吸道疾病具有十分明显的治疗效果，药效强于泰乐菌素、替米考星，而且具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留等众多优点，它的应用必将得到进一步扩展，因此，拥有良好的开发应用价值。
[0005]目前，国内尚无关于泰地罗新粗品提纯、除杂的文献报道。
【发明内容】
[0006]本发明的目的就在于提供一种泰地罗新粗品的纯化方法。
[0007]为实现上述目的所采取的技术方案为:
一种泰地罗新粗品的纯化方法，其特征在于其工艺步骤为:
1)将泰地罗新粗品酸化溶解，调整并控制泰地罗新溶液PH在3?6，泰地罗新溶液体积为:V泰地罗新溶液:M泰地罗新=60?100:1 (L/kg)；
2)以y型活性氧化铝或硅胶为填充剂，采用二效串联的模式对过程I)所得的泰地罗新溶液进行吸附处理，之后再用解吸剂进行解吸处理，所述解吸剂为甲醇、乙醇或丙酮；
3)解吸液经结晶、水洗和干燥得到泰地罗新纯品。
[0008]过程I)中，所述酸化溶解是指用体积浓度为10?20%的盐酸溶液或硫酸溶液溶解泰地罗新粗品。
[0009]过程2)中，所述吸附处理过程中，填充剂的用量为泰地罗新粗品质量的4?8倍，填充柱高径比为4?5:1，泰地罗新溶液流速控制在180?220L/h，溶液温度控制在20?30°C，吸附至过滤溶液中泰地罗新含量< 0.3%为止。
[0010]过程2)中，所述填充剂填充到填充柱后，需要对其进行前处理后再用来完成泰地罗新溶液进行吸附处理。
[0011]前处理过程为:
1)加入甲醇或乙醇，加量为填充剂用量的4?8倍，低速搅动I?2小时后更换甲醇或乙醇，重复2?3次操作；
2)用去离子水以50?100L/h的流速洗涤填充剂至流出液无甲醇或乙醇。
[0012]过程2)中，所述解吸处理过程中，解吸剂用量为泰地罗新溶液体积的3?5倍，流速控制在300?500L/h。
[0013]过程3)中，所述结晶过程为:在收集的解析液中加入纯化水，pH控制在6.5?7，温度控制在70?80°C，搅拌转速控制在20?30min，目测溶液出现初始浑浊现象时加入晶种，继续搅拌60?80min，然后停止搅拌，静置120?150min，后固液分离，得到湿固体泰地罗新。
[0014]所述纯化水的加量为解吸液体积的1.5?2.5倍。
[0015]所述晶种是指泰地罗新纯品，其加量为泰地罗新粗品数量的0.06?0.1%。
[0016]过程3)中，所述水洗是指用去离子水淋洗湿固体泰地罗新，时间控制在5?1min0
[0017]过程3)中，所述干燥是指将湿固体泰地罗新投入双锥回转真空干燥机，温度升至50?70°C，控制真空度为-0.02?-0.08 MPa,调整运行频率为8?15HZ，干燥10?12h。
[0018]本发明的技术优势:
I本发明提供了一种有效纯化泰地罗新的方法。
[0019]2本发明避免了常规提纯工艺中的有机溶媒的污染问题，降低了环保压力。
[0020]3本发明生产成本低，有利于增强产品的国内外市场的竞争力。
[0021]4本发明工艺简单，省时省力。
[0022]5本发明可提高了成品质量，泰地罗新组份分别在98%以上。
【具体实施方式】
[0023]下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
[0024]下述实施例中的泰地罗新粗品来源:
泰乐碱在甲酸催化下与哌啶加成反应得到产物A ;用溴化氢催化水解得到产物B ;在氢溴酸酸性条件下继续水解，得到产物C ;产物C在吡啶催化下，与三苯基膦、单质碘反应得到产物D ;产物D在碱性环境下，与哌啶加成反应得到泰地罗新粗品。
[0025]实施例1
泰地罗新粗品10kg，加入体积浓度为10%的盐酸溶液，溶解得到泰地罗新溶液，调整其PH3，泰地罗新溶液体积为600L。
[0026]填充柱内加入吸附剂(填充剂)y型活性氧化铝40kg，填充柱高径比为4:1。加入甲醇160L洗涤吸附剂，重复2次。用去离子水以50L/h的流速洗涤吸附剂至流出液无甲醇。采用二效串联的模式将泰地罗新溶液过填充柱进行吸附处理，泰地罗新溶液流速控制在180L/h，溶液温度控制在20°C，收集过滤溶液，泰地罗新含量0.28%ο填充柱中加入甲醇1800L，流速控制在300L/h，收集解吸液1750L。
[0027]解析液加入纯化水2625L，pH控制在6.5，温度控制在70 °C，搅拌转速控制在20min，目测溶液出现初始浑池现象时加入泰地罗新纯品0.06kg，继续搅拌60min，然后停止搅拌，静置120min。静置结束进行固液分离，得到湿固体泰地罗新。用去离子水淋洗湿固体泰地罗新，时间控制在5min。将湿固体泰地罗新投入双锥回转真空干燥机，温度升至50?70°C，控制真空度为-0.02?-0.08 MPa,调整运行频率为8HZ，干燥10h，得到泰地罗新纯品9.1kgo
[0028]实施例2
泰地罗新粗品10kg，加入体积浓度为12%的硫酸溶液，溶解得到泰地罗新溶液，调整其PH4，泰地罗新溶液体积为700L。
[0029]填充柱内加入吸附剂(填充剂)硅胶50kg，填充柱高径比为5:1。加入乙醇250L洗涤吸附剂，重复2次。用去离子水以60L/h的流速洗涤吸附剂至流出液无乙醇。采用二效串联的模式将泰地罗新溶液过填充柱进行吸附处理，泰地罗新溶液流速控制在190L/h，溶液温度控制在23°C，收集过滤溶液，泰地罗新含量0.24%ο填充柱中加入乙醇2450L，流速控制在350L/h，收集解吸液2400L。
[0030]解析液加入纯化水4350L，pH控制在6.6，温度控制在72 °C，搅拌转速控制在22min，目测溶液出现初始浑浊现象时加入泰地罗新纯品0.07kg，继续