一种氘代索菲布韦及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体设及一类新的気代核巧氨基磯酸醋化合物、含有 该気代核巧氨基磯酸醋化合物的组合物，W及所述化合物或组合物作为病毒感染性疾病治 疗药物的用途，特别是作为病毒性丙型肝炎治疗药物的用途。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是世界范围内流行的疾病，全球慢性感染者已超过2亿， 埃及的慢性感染率为15%，己基斯坦为4. 8%，中国为3. 2%，位列世界前S。丙型肝炎病 毒感染的临床表现多样，轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可W并发某些肝外 表现，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔薛、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血 症、B细胞淋己瘤和迟发性皮肤化咐症等，可能是机体异常免疫反应所致。且丙肝肝硬化失 代偿期时，可W出现各种并发症如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝 衰竭等表现。
[0003] HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒，其与黄病毒科中的另外两个属即癌病毒属和黄 病毒属的基因结构相似。2010年之前，治疗HCV感染的标准方法有干扰素W及干扰素和利 己韦林联合疗法。不过，仅50%的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例 如流行性感冒样症状、体重减低W及疲乏无力，而干扰素和利己韦林联合疗法则产生相当 大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。
[0004] 目前，已开发的用于治疗肥V感染的药物包括蛋白酶抑制剂、唾挫烧衍生物、唾挫 烧和N-苯甲酯苯胺、菲酿、解旋酶抑制剂、核巧聚合酶抑制剂和胶霉毒素、反义硫代磯酸醋 寡核巧酸、依赖于IRES的翻译的抑制剂、核酶W及核巧类似物等。
[0005] 核巧磯酸醋类化合物用于治疗黄病毒科病毒尤其是HCV感染是本领域的重要研 发方向。W0 2006/065335公开了一种抑制HCV病毒的氣化化咯并巧，3, d]喀晚核巧化合 物。US 2006/0241064公开了用于治疗黄病毒科家族病毒如HCV引起的病毒感染的核巧化 合物。W0 2008/121634公开了用于治疗哺乳动物病毒性感染的核巧氨基磯酸醋化合物。
[0006] 吉利德公司的丙型肝炎药物索菲布韦（商品名；Sovaldi,通用名；Sofosbuvir, 之前名为GS-7977, PSI-7977, 400mg片剂）2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局 (抑A)批准用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎化epatitis C)成人患者的治疗。 索菲布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型（2型，3 型）慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN)的需求。
[0007]
【主权项】
1. 一种氘代索菲布韦，其特征是：是以下通式的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构 体、盐、水合物、滚剂ik物成结品，
其中： (1) R1-R12独立选自氣、沉、、烷基、沉代烷基、芳基、沉代芳基、卤代烷基、烷氧基烷基、 芳基烷基、环烷基、杂环烷基、沉代烷氧基烷基、沉代芳烷基、沉代环烷基、沉代杂环烷基、齒 素，并且至少其中一个R 1-R12选择氣或氣代基团（氣代烷基、氣代卤烷基、氣代芳基、氣代烧 氧基烷基、氣代芳基烷基、氣代环烷基、氣代杂环烷基）； (2) Rp R3、R4、R5、R6和R 12分别独立地选自H或D ;R 2优先选自甲基、氘代甲基； (3) R7、R12分别独立地选自H、C η烷基和卤代C η烷基；氘、氘代C η烷基和氘代的卤代 (^6烷基；R 7、R12连接形成C i_6环状烷基和卤代C i_6环状烷基； ⑷R8选自C η烷基和卤代C η烷基；氣代的C η烷基和氘代的卤代C η烷基；杂烷基 和氣代的杂烷基； (5) R9选自苯基、取代苯基、联苯、取代联苯、萘基、杂芳基；氘代苯基、氘代的取代苯基、 氘代的联苯、氘代的取代联苯、氘代的萘基、氘代的杂芳基。 (6) !^、!^各自独立，分别选自H、D或者卤素（氟、氯、溴、碘）。
2. 根据权利要求1所述的氘代索菲布韦，其特征是：其中R 2选自甲基或氘代甲基，Rn R3、R4、R5、R6、Rltl和R n分别独立地选自H或D，R 7选自甲基或氘代甲基，R 8选自异丙基或氘 代异丙基，馬选自苯基或氘代苯基。
3. 根据权利要求1所述的氘代索菲布韦，其特征是：其中R p R3、R4、R5、R6R1Q和R n选自 H或氘，R2、R7、R8选自烷基或氘代烷基，优先R2、R 7选自甲基，R8选自氘代异丙基。
4. 根据权利要求1所述的具有通式的氘代索菲布韦，其特征是：所示化合物中磷原子 具有手性，其构型是S-构型或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物。
5. 根据权利要求1所述的具有通式氘代索菲布韦，其特征是：所示化合物中氨基酸是 L-氨基酸、D-氨基酸、DL-氨基酸、氘代的L-氨基酸、氘代的D-氨基酸、氘代的DL-氨基酸、 非天然药用氨基酸或非天然的氘代的氨基酸。
6. 根据权利要求1所述的氘代索菲布韦，其特征是：包含下列结构式但不仅仅局限于 下列结构的化合物：
7. 根据权利要求1-6所述的氘代索菲布韦，其特征是：在体外或体内经过不同的途径 可以代谢为氘代核苷的单磷酸、双磷酸和三磷酸的各种前药。
8. -种权利要求1-7所述的氘代索菲布韦、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶与药学 上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂以及纳米制剂，以适合于经口或胃 肠外给药；给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径；所 述制剂可以通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜吸收的途径施用；给药可以是全身的 或局部的；经口施用制剂包括固体或液体剂型。
9. 一种医药组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其异构体、可 药用盐、水合物、溶剂合物、结晶和医学上可接受的赋形剂。
10. -种权利要求1-9所述的氘代索菲布韦在制备治疗抗病毒的药物中的应用，其特 征是：特别是治疗黄病毒科病毒的药物中的应用，所述黄病毒科病毒是丙型肝炎病毒。
【专利摘要】本发明公开了一种氘代索菲布韦及其用途，氘代索菲布韦是通式I到VIII的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶。本发明的化合物和组合物用于治疗黄病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒（HCV）感染的应用。本发明的化合物具有好的抗 HCV 作用。
【IPC分类】A61K31-7072, A61P31-14, C07H19-06, C07B59-00, C07H19-10, C07H1-00
【公开号】CN104672288
【申请号】CN201510083303
【发明人】王彩琴, 冯汝宏, 周守明, 汤律进
【申请人】王彩琴, 冯汝宏, 周守明, 汤律进
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年2月16日
【公告号】CN104327137A