闭花木酮的o-(三唑基)乙基衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及闭花木酬Cleistanone衍生物、 制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化发展的动态过程，表现为细胞外基质巧CM)大量 合成、分泌，而降解绝对或相对不足，使ECM在肝脏内弥漫沉积。其起始于肝细胞（HC)坏死， 随之是炎症反应、纤维生成介质释放，肝星状细胞O^SC)激活，最终W肝脏结缔组织成分的 合成与降解明显失去平衡。肝纤维化是多种慢性肝病共同的病理过程，是影响预后的重要 因素。
[0003] 过去的20年间，肝纤维化的研究取得了长足进展，证实肝纤维化与一定程度的肝 硬化都是可逆的。近年来陆续出现了一些抗肝纤维化治疗方法，包括化学药、生物制剂、中 药与基因疗法等，但是理想的临床治疗手段仍然缺乏（刘平.加强抗肝纤维化作用机制的 研究.中华肝病杂志，2005, 8(13) ;561)。目前防治肝纤维的关键是针对与肝星状细胞激活 相关的环节，主要是；减轻肝损伤；抑制星状细胞激活，减少细胞外基质产生；调节细胞因 子素乱，促进活化肝星状细胞调亡；抑制肝脏成纤维细胞的增殖W及星状细胞激活大量分 泌诱导肝脏成纤维细胞的增殖。
[0004] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0005] 本发明设及的化合物闭花木酬Cleistanone是一个2011年发表（Van Trinh Thi Thanh et al. , 2011. Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton. Volume 2011，Issue 22,pages 4108 - 4111，August 2011) 的化合物，我们对化合物闭花木酬Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木 酬Cleistanone衍生物，并对其抗肝纤维化活性进行了评价，其具有抗肝纤维化活性。
[0006] 由于肝脏星状细胞的激活，从而引起了多种生长因子的大量分泌，该些生长因子 会诱导肝脏成纤维细胞的快速增殖，从而加速纤维化，其中最重要的生长因子之一就是 TGF。因此，筛选抗肝纤维化药物的一个重要思路就是筛选能够抑制肝脏成纤维细胞增殖的 药物或者筛选能够抑制TGF等生长因子诱导的成纤维细胞的增殖，筛选常常在成纤维细胞 上进行，NIH/3T3细胞是最常用的细胞株。
【发明内容】
[0007] 本发明公开了一个闭花木酬Cleistanone衍生物，其结构为：
[000引
【主权项】
1. 一种具有式III所示结构的闭花木酮的〇-(三唑基）乙基衍生物及其药学上可接受 的盐：
2. 如权利要求1所述的闭花木酮的0_(三唑基）乙基衍生物的制备方法，其特征为： (1) 闭花木酮Cleistanone(I)与1，2-二溴乙烧反应得到闭花木酮Cleistanone的 0-溴乙基衍生物（II); (2) 闭花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)与1，2, 3-三氮唑发生取代反应制 得闭花木酮的〇_(三唑基）乙基衍生物（ΠΙ)。
3. 如权利要求2所述的闭花木酮的0-(三唑基）乙基衍生物的制备方法，其特征为： (1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone (I)溶于IOmL苯，向溶液中加入0· 04g的四 丁基溴化铵，3. 760g的1，2-二溴乙烷和6mL的50 %氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅 拌24h ;24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对 有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶 剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=l〇〇:l，v/v，收集 黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物（II)的黄色固体； (2)将273mg的闭花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物溶于20mL乙腈当中，向其中 加入345mg的无水碳酸钾，84mg的碘化钾和2760mg的1，2, 3-三氮挫，混合物加热回流4h ; 反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用水和饱和 食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产 物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:0. 5, v/v，收集淡黄色集中洗脱 带即得到闭花木酮Cleistanone衍生物（III)的淡黄色胶状固体。
4. 一种如权利要求1所述的闭花木酮的0-(三唑基）乙基衍生物及其药学上可接受的 盐在治疗肝纤维化药物中的应用。
5. 如权利要求4所述的闭花木酮的0-(三唑基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐在 治疗肝纤维化药物中的应用，其特征为抑制成纤维细胞增殖。
6. 如权利要求5所述的闭花木酮的0-(三唑基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐在 治疗肝纤维化药物中的应用，其特征为抑制生长因子诱导的成纤维细胞增殖。
7. 如权利要求6所述的闭花木酮的0-(三唑基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐在 治疗肝纤维化药物中的应用，其特征为所述生长因子为TGF-β 1。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone衍生物、制备方法及其在制备抗肝纤维化药物上的用途。本发明合成了一个新的闭花木酮Cleistanone衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的闭花木酮Cleistanone衍生物具有抗肝纤维化的作用，具有开发抗肝纤维化药物的价值。
【IPC分类】C07J63-00, A61P1-16, A61K31-58
【公开号】CN104672295
【申请号】CN201510104436
【发明人】高晗, 江春平, 朱延通, 罗东君, 吴俊华
【申请人】南京大学
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年3月10日