取代的磺酰胺化合物的制作方法
【专利说明】取代的磺酰胺化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及取代的磺酰胺化合物，其制备，含有它们的药物组合物和它们作为瞬 时受体电位（TRP)通道拮抗剂的用途。
[0002] 发明背景
[0003] TRP通道是一类在多种人（或其它动物）细胞类型的质膜上发现的离子通道。存 在至少28种已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或组。TRPA1是非 选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节 神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被很多反应性化合物比如丙烯醛，异硫 氰酸烯丙酯，臭氧以及非反应性化合物比如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当'化学 传感器'。
[0004] 许多已知TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛，刺激和神经原性炎症的刺 激物。因此，将预期TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活剂的生物学效应的试剂在疾病比 如哮喘及其恶化，久咳和相关疾病的治疗中会是有用的，以及在急性和慢性疼痛的治疗中 是有用的。近来，也已经表明，组织损伤和氧化应激的产物，例如4-羟基壬烯醛和相关化 合物激活TRPA1通道。该发现提供了小分子TRPA1拮抗剂在与组织损伤、氧化应激和支气 管平滑肌收缩相关的疾病比如哮喘，慢性阻塞性肺病（COPD)，职业性哮喘，和病毒引起的 肺部炎症的治疗中的功效的另外的理论基础。此外，近期的发现已将TRPA1通道的激活与 增加的疼痛感受相关联（Kosugi等人，J.Neurosci27，（2007)4443-4451;Kremayer等人， Neuron66(2010)671-680;Wei等人，Pain152(2011)582-591);Wei等人，NeurosciLett 479 (2010) 253-256))，提供了小分子TRPA1抑制剂在治疗疼痛疾病方面功效的另外的理论 基础。
[0005] 发明概沐
[0006] 本发明提供本发明的化合物，其是式（I)的化合物：
【主权项】
1. 式⑴的化合物： 其中：
X，Y，Z彼此独立地是C，CH或N ; R1是未取代的苯基，被卤素或-CN独立地单-或双-取代的苯基，未取代的五-或六-元 杂芳环或被低级烷基，卤素或卤代烷基取代的五-或六-元杂芳环； R2选自由氢，氘，低级烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，氧杂环丁烷基，苯基和五或六元 杂芳环组成的组，其中所述低级烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基或氧杂环丁烷基任选地被 氘取代，并且其中所述苯基和所述五或六元杂芳环各自独立地任选地被低级烷基，卤代烷 基，氣或卤素取代； R3和各自独立地选自由氢；氘；卤代烷基；环烷基和低级烷基组成的组，其中所述 卤代烷基，环烷基和低级烷基任选地被氘，F，Cl，Br，羟基或烷氧基取代；或R3和R Y与它们 连接的碳一起形成任选地被氣，F，Cl，Br，羟基或烷氧基取代的3、4、5或6-元环烷基； R4是氢或低级烷基； R5是三氟甲基-苯基，三氟甲基-吡啶基，三氟甲基-哒嗪基，三氟甲基-嘧啶基，氮杂 环丁烷子基，吡咯烷子基，环烷基，哌啶子基，吡咯烷子基-嘧啶基，杂环，杂环-嘧啶基，杂 环-吡啶基，杂环-哒嗪基，杂环-吡嗪基，环烷基-嘧啶基，环烷基-吡啶基，环烷基-哒 嗪基，环烷基-吡嗪基或三氟甲基-吡嗪基，其中任意氮杂环丁烷基，吡咯烷子基，环烷基， 杂环和哌啶子基任选地被低级烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟甲硫基取代；并且 R6是氢，卤素或烷氧基， 或其药用盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中X，Y和Z彼此独立地是C或CH。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中X，Y或Z中一个是N并且其它的彼此独立地是 C 或 CH。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中X，Y或Z中两个是N并且另一个是C或CH。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R1是未取代的苯基，吡嗪基，吡啶基或 噻吩基。
6. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R 1是任选地被氰基，F或Cl取代的苯 基，任选地被F或Cl取代的吡嗪基，任选地被F或Cl取代的吡啶基，任选地被F或Cl取代 的吡唑，或任选地被F或Cl取代的噻吩基。
7. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R1是被F或Cl取代的苯基，被F或Cl 取代的吡嗪基，被F或Cl取代的吡啶基，或被F或Cl取代的噻吩基。
8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中R2是氢。
9. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中R2是甲基，-CH2CF3，乙基，羟基-乙基， 丙基，羟基-丙基，环丙基，异丙基，甲氧基-乙基，叔丁基，氧杂环丁烷-3-基甲基或氧杂环 丁烷基。
10. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中R2是甲基，-CH2CF3，乙基，羟基-乙 基，2-羟基丙基，环丙基，异丙基，2-甲氧基乙基，叔丁基，甲氧基甲基，氧杂环丁烷-3-基甲 基，4-氟苯基，或3-氧杂环丁烷基。
11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R3和R Y都是氢。
12. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R3或Rf中的一个是氢并且另一个 是甲基，叔丁基，环丙基，-CH 2OH或-CH2OCH30
13. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R 3或R Y中的一个是氢，氘或甲基， 并且另一个是氢，甲基，异丙基，环丙基，羟甲基，甲氧基甲基或氘；或R3和Rf与它们连接的 碳一起形成3-元环烷基。
14. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R4是氢。
15. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R4是甲基。
16. 根据权利要求1和5-15任一项所述的化合物，其中： 选自：
17. 根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R 5是三氟甲基-苯基。
18. 根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R5是4-三氟甲基-吡啶基，三氟甲 基-哒嗪基，三氟甲基-嘧啶基或三氟甲基-吡嗪基。
19. 根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R 5是三氟甲基苯基，5-三氟甲基吡 啶-2-基，6-三氟甲基吡啶-3-基，6-三氟甲基哒嗪-3-基，2-三氟甲基嘧啶-5-基，5-三氟 甲基吡嗪-2-基，吡咯烷子基，环丙基，4,4-二氟哌啶子基，4-三氟甲基哌啶子基，2-(2-甲 基吡咯烷子基）嘧啶-5-基，或4-三氟甲基环己-1-烯。
20. 根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其中R6是氢。
21. 根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其中R6是F或甲氧基。
22. 根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其中R6是卤素或烷氧基。
23. 根据权利要求1和5-15任一项所述的化合物，其中：
24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： 2_[(4_氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-N-(4'-三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙酰 胺； (S) -2- [ (4-氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-N- (V -三氟甲基-联苯-3-基甲基）-丙 酰胺； 2-(4-氟-苯磺酰基氨基）-N-(4'-三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙酰胺； (R) -2- [ (4-氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-N- (V -三氟甲基-联苯-3-基甲基）-丙 酰胺； (S) -2- [ (4-氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-3-甲基-N- (V -三氟甲基-联苯-3-基 甲基）_ 丁酰胺； (R) -2- [ (4-氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-3-甲基-N- (V -三氟甲基-联苯-3-基 甲基）_ 丁酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-2-甲基-N-(f -三氟甲基-联苯-3-基甲 基）_丙酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-N-(6-氟-4'-三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2-[(4_氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-N-(2-氟-4'-三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-N-(4'-三氟甲基-联苯-4-基甲基）-乙酰 胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-N-(5-氟-4'-三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-N-(4-氟-4'-三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2- [ (4-氟-苯横酰基）-(2，2，2-二氟-乙基）-氨基]-N- (4'-二氟甲基-联苯_3_基 甲基）_乙酰胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N-(6-氟-4'-三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N-(5-氟-4'-三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N-(4-氟-4'-三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N-(4'-三氟甲基-联苯-4-基甲基）-乙酰 胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N-(3'-三氟甲基-联苯-4-基甲基）-乙酰 胺； 2_ [ (4-氟-苯磺酰基）-(2-羟基-乙基）-氨基]-N- (4'-三氟甲基-联苯-3-基甲 基）-乙酰胺； 2_ [ (4-氟-苯磺酰基）-(2-羟基-丙基）-氨基]-N- (4'-三氟甲基-联苯-3-基甲 基）-乙酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-甲基-氨基]-N-[6-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基甲 基]-乙酰胺； 2-[环丙基-(4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N-(f -三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙 酰胺； 2-[乙基-(4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N-(4'-三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙酰 胺； 2-环丙基-2-(4-氟-苯磺酰基氨基）-N-(4'-三氟甲基-联苯-3-基甲基）-乙酰 胺； 2_ [ (5-氯-噻吩-2-磺酰基）-甲基-氨基]-N- [6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基 甲基]-乙酰胺； 2-[甲基-(噻吩-2-磺酰基）-氨基]-N-[6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基甲 基]-乙酰胺； 2_ [ (4-氟-苯磺酰基）-异丙基-氨基]-N- [6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基甲 基]-乙酰胺； 2-[乙基- (4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N-[6-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基甲 基]-乙酰胺； 2_ [ (4-氟-苯磺酰基）-(2-甲氧基-乙基）-氨基]-N- [6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧 啶-4-基甲基]-乙酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-(2-羟基-乙基）-氨基]-N-[6-(4-三氟甲基-苯基）-嘧 啶-4-基甲基]-乙酰胺； 2_ [叔丁基-(4-氟-苯磺酰基）-氨基]-N- [6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基甲 基]-乙酰胺； (S) -2- [ (4-氟-苯磺酰基）-异丙基-氨基]-N- [6- (4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基 甲基]-丙酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-异丙基-氨基]-N-(4'-三氟甲基-联苯-4-基甲基）-乙 酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-异丙基-氨基]-N-(3'-三氟甲基-联苯-4-基甲基）-乙 酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-异丙基-氨基]-N-(6-氟-4'-三氟甲基-联苯-3-基甲 基）-乙酰胺； 2_[(4_氟-苯磺酰基）-异丙基-氨基]-N-(