盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基）丙酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3-(3-三氟甲基苯基）丙酸为合成盐酸西那卡塞的重要中间体，也可用于其他化 合物的合成。盐酸西那卡塞是美国NPSPharmaceuticals公司研发的拟妈剂，2004年上市， 是被称为拟妈剂（calcimimetics)的新一类化合物中第一个创制药物。其治疗作用主要为 能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素（PTH)的分泌，能有效调节甲状旁腺钙 受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷 复合物的水平。
[0003] 关于3_(3_三氟甲基苯基）丙酸的合成方法，目前文献报道的主要有3种。
[0004] 方法1 (文献1 :CN101293820, 2012-10-10):文献1在合成药物中间体5-三氟甲 基-1-茚酮中采用间三氟甲基苯甲醛为原料，通过两步反应合成了 3-(3_三氟甲基苯基） 丙酸，收率95. 7%。
【主权项】
1. 一种盐酸西那卡塞中间体3- (3-三氟甲基苯基）丙酸的制备方法，其特征在于，共2 步工序： 第1步：间三氟甲基肉桂酸催化加氢：将间三氟甲基肉桂酸溶于溶剂中，在微正压下Pd-C催化加氢，回收催化剂蒸出溶剂得到3-(3_三氟甲基苯基）丙酸粗品：
第2步：将3-(3_三氟甲基苯基）丙酸粗品在石油醚、正己烷或环己烷中进行结晶，去 除大部分杂质，得到高含量的3-(3_三氟甲基苯基）丙酸。
2. 根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞中间体3-(3_三氟甲基苯基）丙酸的制备方 法，其特征在于，第1步中： 所述的溶剂为甲醇、无水乙醇、四氢呋喃中的一种，优选地，甲醇； 所述的间三氟甲基肉桂酸与溶剂的质量比为1:5~10,优选地，1:5~7 ; 所述温度为15°C-30°C，优选地，18°C-22°C; 所述的微正压为〇.IMpa~0. 04Mpa，优选地，0. 01~0. 03Mpa; 所述Pd-C(10%)用量为间三氟甲基肉桂酸质量分数3%-10%，优选地，4~5% ; 所述的反应时间为l〇h_24h，优选地，16-20h。
3. 根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞中间体3-(3_三氟甲基苯基）丙酸的制备方 法，其特征在于，第2步中： 所述的重结晶溶剂为石油醚（60-90)、正己烷或环己烷，优选地，正己烷、环己烷； 所述的3-(3-三氟甲基苯基）丙酸粗品与溶剂的质量比为1:3~6,优选地，1:3~4 ; 所述重结晶溶解温度为30~55°C，优选地，45-50°C; 所述结晶温度为_l〇~〇°C，优选地，-8°C~ -5°C; 所述结晶时间为5-24h，优选地10-14h。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸西那卡塞中间体3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的制备方法。将间三氟甲基肉桂酸溶于溶剂中，在微正压下Pd-C催化加氢16h-20h，回收催化剂除去溶剂后将产物溶解于石油醚、正己烷或环己烷中，低温析出结晶，过滤得到固体，将固体中的溶剂减压蒸干得到3-(3-三氟甲基苯基)丙酸，收率81-85%。所得3-(3-三氟甲基苯基)丙酸含量高，大于99.7%，总杂质含量在0.3%以下，单杂含量0.2%以下。所用方法简单，操作方便，具有实用性。
【IPC分类】C07C57-58, C07C51-36
【公开号】CN104693020
【申请号】CN201510105018
【发明人】廖德仲, 郭凌云, 随裕敏
【申请人】岳阳新华达制药有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月11日