一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及5-羟甲基噻唑的生产工艺，具体涉及一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺。
【背景技术】
[0002]5-羟甲基噻唑是抗AIDS药物利托那韦中间体，其结构式为:
，在常温下为淡黄色透明液体，沸点为95-96°C (0.03mmHg)，其主要应用于利托那韦药物，其反应式如下:
5-羟甲基噻唑在反应以及蒸馏过程中存在的主要杂质为:
①Rl:
①R2:
其中Rl为合成工艺过程中锌粉还原不彻底所残留，R2为高温蒸馏过程中所产生，5-羟甲基噻唑常温下为液体，传统的精制分离方式为高温减压精馏进行分离。由于工业化生产过程中5-羟甲基噻唑液体密度较大、流动性差加之汽化热较高需要高真空且加之长时间加热，会形成部分聚合物R2和部分焦化物釜残影响收率(收率至少降低5%)。收率的降低影响原料的投入和成本以及产能的提升。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺。
[0004]为达到以上目的，本发明采取的技术方案为:
一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺，包括以下步骤，a.将5-羟甲基噻唑粗品提取液在40-45°C，真空度30mmHg条件下真空拉干5_10h，去除其中低沸点极性溶剂乙酸乙酯，得到粘稠的5-羟甲基噻唑粗品；b.向粘稠的5-羟甲基噻唑粗品中加入一定比例的非极性溶剂，升温至40-45°C并保温30-40min，使分散均匀，再缓慢降温至_15°C —10°C，在降温过程中加入占5-羟甲基噻唑粗品质量1%的电解质盐，搅拌结晶60-90min，过滤，得到一次粗品；c.一次粗品中再加入一定比例的非极性溶剂，升温至40-45°C并保温30-40min，使分散均匀，降温至_15°C ~_10°C，搅拌结晶60-90min，过滤，得到二次粗品，二次粗品经过滤后真空减压脱干非极性溶剂，得到淡黄色透明液体状5-羟甲基噻唑纯品。
[0005]进一步地，所述非极性溶剂是烷烃类溶剂或醚类溶剂或混合溶剂。
[0006]进一步地，所述烷烃类溶剂为正庚烷或正己烷，所述醚类溶剂为石油醚或甲基叔丁基醚，所述混合溶剂为烷烃类溶剂或醚类溶剂与乙酸乙酯的混合液。
[0007]进一步地,所述步骤b中粗品与非极性溶剂比例为1:3 (w/w)。
[0008]进一步地，所述混合溶剂中乙酸乙酯与非极性溶剂比例为1:5 (w/w)0
[0009]进一步地,所述步骤c中一次粗品与非极性溶剂比例为1:2 (w/w)。
[0010]再进一步地，所述电解质盐为元明粉。
[0011]采取以上技术方案后，本发明的有益效果为:5_羟甲基噻唑粗品提取液真空拉干低沸点极性溶剂乙酸乙酯，得到粘稠的5-羟甲基噻唑粗品，纯度90-91% ；
在向粘稠的5-羟甲基噻唑粗品中加入一定比例的非极性溶剂，稍微升温至40-45°C，使分散均匀，缓慢降温搅拌结晶，在降温过程中加入占5-羟甲基噻唑粗品质量1%的电解质盐，以诱导5-羟甲基噻唑的结晶，搅拌结晶60-90min，过滤得到一次粗品，一次粗品再加入一定比例的非极性溶剂，重复上述操作(不再加盐)，降温搅拌结晶，过滤得到二次粗品，二次粗品经真空减压脱干非极性溶剂，得到淡黄色透明液体5-羟甲基噻唑纯品，纯品5-羟甲基噻唑的纯度> 99.85，总收率> 95%，从而不仅除去了前面反应过程中产生的微小杂质，也避免了工业化生产过程中因除水效果不好产生的酯类高温分解杂质Rl和生产过程中长时间精馏产生的高温聚合杂质R2，能够控制Rl < 0.1%，R2 < 0.05%。
【具体实施方式】
[0012]实施例一
向四口烧瓶中投入10g乙酸乙酯反应提取液，升温到40°C，在真空度30mmHg条件下真空拉干5h，减压浓缩乙酸乙酯，得到45g5-羟甲基噻唑粗品，加入135g由重量比为1:5的乙酸乙酯与正己烷组成的混合溶剂，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，加入0.45g元明粉，缓慢降温至_15°C ~-10°C，搅拌结晶，过滤得到一次粗品，再加入90g该混合溶剂，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，缓慢降温至_15°C -1O0C，搅拌结晶，过滤，升温到40度，过滤后，在真空度30mmHg条件下拉干溶剂，得到44.1g淡黄色透明液体，检测纯度为99.87%，单步收率98%，总收率96.3%。
[0013]实施例二
向四口烧瓶中投入10g乙酸乙酯反应提取液，升温到45°C，在真空度30mmHg条件下真空拉干7h，减压浓缩乙酸乙酯，得到45g5-羟甲基噻唑粗品，加入135g正庚烷，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，缓慢降温至-15°C ~_10°C，加入0.45g元明粉，搅拌结晶，过滤，得到一次粗品，加入90g正庚烷，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，缓慢降温至-15°C ~_10°C，搅拌结晶，过滤，升温到40度，过滤后在真空度30mmHg条件下拉干溶剂，得到44.2g淡黄色透明液体，检测纯度为99.9%，单步收率98.2%，总收率96.5%。
[0014]实施例三
向四口烧瓶中投入10g乙酸乙酯反应提取液，升温到40°C，在真空度30mmHg条件下真空拉干10h，减压浓缩乙酸乙酯，得到45g5-羟甲基噻唑粗品，加入135g由重量比为1:5的乙酸乙酯与石油醚组成的混合溶剂，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，缓慢降温至-15°C ~-10°C，加入0.45g元明粉，搅拌结晶，过滤得到一次粗品，再加入90g该混合溶齐U，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，缓慢降温至-15°C~-10°C，搅拌结晶，过滤，升温到40度，过滤后在真空度30mmHg条件下拉干溶剂，得到43.Sg淡黄色透明液体，检测纯度为99.88%,单步收率97.3%,总收率96.1%。
[0015]实施例四
向四口烧瓶中投入10g乙酸乙酯反应提取液，升温到45°C，在真空度30mmHg条件下真空拉干7h，减压浓缩乙酸乙酯，得到45g5-羟甲基噻唑粗品，加入135g石油醚，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，缓慢降温至-15°C ~_10°C，加入0.45g元明粉，搅拌结晶，过滤，得到一次粗品，加入90g石油醚，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，缓慢降温至-15°C ~_10°C，搅拌结晶，过滤，升温到40度，过滤后在真空度30mmHg条件下拉干溶剂，得到43.7g淡黄色透明液体，检测纯度为99.86%，单步收率97.2%，总收率96.0%。
[0016]实施例五
向四口烧瓶中投入10g乙酸乙酯反应提取液，升温到40°C，在真空度30mmHg条件下真空拉干7h，减压浓缩乙酸乙酯，得到45g5-羟甲基噻唑粗品，加入135g正己烷，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，缓慢降温至-15°C ~_10°C，加入0.45g元明粉，搅拌结晶，过滤，得到一次粗品，加入90g正己烷，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，缓慢降温至-15°C ~_10°C，搅拌结晶，过滤，升温到40度，过滤后在真空度30mmHg条件下拉干溶剂，得到44.1g淡黄色透明液体，检测纯度为99.87%，单步收率98%，总收率96.3%。
[0017]实施例六
向四口烧瓶中投入10g乙酸乙酯反应提取液，升温到45°C，在真空度30mmHg条件下真空拉干10h，减压浓缩乙酸乙酯，得到45g5-羟甲基噻唑粗品，加入135g甲基叔丁基醚，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，缓慢降温至-15°C ~-10°C，加入0.45g元明粉，搅拌结晶，过滤，得到一次粗品，加入90g甲基叔丁基醚，升温至40-45°C，搅拌使混合均匀，缓慢降温至-15°C ~_10°C，搅拌结晶，过滤，升温到40度，过滤后在真空度30mmHg条件下拉干溶剂，得到44.4g淡黄色透明液体，检测纯度为99.87%，单步收率98.7%，总收率96.98%。
【主权项】
1.一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺，其特征在于，包括以下步骤，a.将5-羟甲基噻唑粗品提取液在40-45°C、真空度30mmHg条件下真空拉干5_10h，去除其中低沸点极性溶剂乙酸乙酯，得到粘稠的5-羟甲基噻唑粗品； b.向粘稠的5-羟甲基噻唑粗品中加入一定比例的非极性溶剂，升温至40-45°C并保温30-40min,使分散均匀，再缓慢降温至_15°C —10°C，在降温过程中加入占5-羟甲基噻唑粗品质量1%的电解质盐，搅拌结晶60-90min,过滤,得到一次粗品； c.一次粗品中再加入一定比例的非极性溶剂，升温至40-45°C并保温30-40min，使分散均匀，降温至-15°C~_10°C，搅拌结晶60-90min，过滤，得到二次粗品，二次粗品在40-45°C，过滤后在真空度30mmHg条件下真空减压脱干非极性溶剂，得到淡黄色透明液体状5-羟甲基噻唑纯品。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺，其特征在于，所述非极性溶剂是烷烃类溶剂或醚类溶剂或混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺，其特征在于，所述烷烃类溶剂为正庚烷或正己烷，所述醚类溶剂为石油醚或甲基叔丁基醚，所述混合溶剂为烷烃类溶剂或醚类溶剂与乙酸乙酯的混合液。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺，其特征在于，所述步骤b中粗品与非极性溶剂比例为1:3 (w/w)0
5.根据权利要求3所述的一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺，其特征在于，所述混合溶剂中乙酸乙酯与非极性溶剂比例为1:5 (w/w)0
6.根据权利要求1所述的一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺，其特征在于，所述步骤c中一次粗品与非极性溶剂比例为1:2 (w/w)0
7.根据权利要求1所述的一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺，其特征在于，所述电解质盐为元明粉。
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度高收率的5-羟甲基噻唑纯化工艺，将5-羟甲基噻唑粗品提取液真空拉干，得到粘稠的5-羟甲基噻唑粗品；向粘稠的5-羟甲基噻唑粗品中加入非极性溶剂，升温并保温分散均匀，缓慢降温加入占5-羟甲基噻唑粗品质量1%的电解质盐，搅拌结晶过滤，得到一次粗品；一次粗品中再加入非极性溶剂，升温至并保温分散均匀，降温搅拌结晶，过滤，得到二次粗品，二次粗品真空减压脱干非极性溶剂，得到淡黄色透明液体状5-羟甲基噻唑纯品。
【IPC分类】C07D277-24
【公开号】CN104693140
【申请号】CN201510077658
【发明人】童贞明, 马峰, 顾维龙, 严箐
【申请人】江苏森萱医药化工股份有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月13日