一种n-(2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种N- (2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸 盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] N- (2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐是合成盐酸司他斯汀和醋酸巴多昔芬两种化 合物的重要中间体。其结构式和化学式如下：
【主权项】
1. 一种N- (2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤： (1) 将己内酰胺钾盐加入到甲苯中，搅拌，升温至50°C，滴加1-溴-2-氯乙烷，Ih内滴 加完毕，滴加过程中控制反应温度不超过75°C，滴加完毕后，继续保温搅拌3h，然后再升温 至IKTC，保温搅拌2h后，降温至15-20°C，抽滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，得到中间体产物 N- (2-氯乙基）己内酰胺； (2) 将步骤（1)中得到的中间体产物N- (2-氯乙基）己内酰胺用四氢呋喃溶解后，加 入硼氢化钠搅拌，降温至〇_5°C，滴加三氟化硼乙醚溶液，2h内滴加完毕，控制反应体系温 度不超过5°C，滴加完毕后，继续保温搅拌2. 5-3h，然后升温到35°C，继续保温5-6h，然后冰 水降温，滴加0. 5mol/L的盐酸溶液至pH彡3.O后，升温至100°C保温3. 5h，降温，用饱和氢 氧化钠溶液调节pH=9-10,搅拌0. 5h，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠搅 拌干燥3h后，抽滤，减压蒸馏蒸除三氯甲烷后得到黄色油状物N- (2-氯乙基）六亚甲基亚 胺； (3) 向步骤（2)中得到油状物中加入3. 5倍重量的异丙醇，搅拌，缓慢通入干燥的氯化 氢气体，直至溶液体系pH< 2. 5,停止通入气体，升温至80°C，搅拌30min后，加入适量活性 炭，继续搅拌30min后，抽滤，滤液降温至0-5°C下析晶8h后，抽滤，干燥得到产品N-(2-氯 乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐。
2. 根据权利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在 于，所述步骤（1)中己内酰胺钾盐与甲苯重量比为1:8。
3. 根据权利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在 于，所述步骤（1)中己内酰胺钾盐与1-溴-2氯乙烷的摩尔比为I:1-2. 5。
4. 根据权利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在 于，所述步骤（2)中中间体产物N- (2-氯乙基）己内酰胺与四氢呋喃质量比为1 :9,中间体 产物N- (2-氯乙基）己内酰胺与硼氢化钠摩尔比为I:2. 5,硼氢化钠与三氟化硼乙醚溶液 的重量比为I:1. 8。
5. 根据权利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在 于，所述步骤（2)中三氟化硼乙醚溶液的质量百分比浓度为47%，三氟化硼乙醚溶液的滴加 温度为0-5 °C。
6. 根据权利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在 于，所述步骤（2)中萃取剂三氯甲烷的每次用量为中间体产物N- (2-氯乙基）己内酰胺重 量的5倍，无水硫酸钠与中间体产物N- (2-氯乙基）己内酰胺重量比为1:1。
7. 根据权利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在 于，所述步骤（3)中所述的活性炭用量为N- (2-氯乙基）己内酰胺质量的6%。
8. 根据权利要求1所述的N- (2-氯乙基)六亚甲基亚胺盐酸盐的合成方法，其特征在 于，详细步骤为： (1) 将60. 5g己内酰胺钾盐加入到484g甲苯中，搅拌，升温至50°C，滴加57. 4g 1-溴-2-氯乙烷，滴加过程中控制反应温度不超过75°C，滴加完毕后，继续保温搅拌3h，然 后再升温至Il〇°C，保温搅拌2h后，降温至15-20°C，抽滤，滤液减压蒸馏除去甲苯，得到中 间体产物N- (2-氯乙基）己内酰胺64.lg，收率91. 2% ; (2) 将中间体N- (2-氯乙基）己内酰胺60. 2g用541.Sg四氢呋喃溶解后，加入硼氢化 钠32.Ig搅拌，降温至0-5°C，滴加57. 8g47%的三氟化硼乙醚溶液，控制温度不超过5°C， 滴加完毕，保温搅拌2. 5h后，升温到35°C，保温5h，冰水降温，滴加0. 5mol/L的盐酸溶液 至pH彡3. 0,调节完毕，升温至KKTC保温3. 5h，降温，用饱和氢氧化钠溶液调节pH=9,搅拌 0. 5h后，用930ml三氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用60. 2g无水硫酸钠搅拌干燥3h，抽 滤，滤液蒸除溶剂后得到棕色油状物N- (2-氯乙基）六亚甲基亚胺51. 2g，收率93. 1% ; (3)向油状物中加入165. 9g异丙醇，搅拌，缓慢通入干燥的氯化氢气体，直至溶液体系pH彡2. 5,停止通入气体，升温至80°C，搅拌30min后，加入2. 8g活性炭，继续搅拌30min 后，抽滤，滤液降温至0-5°C下析晶8h后，抽滤，干燥得到产品N- (2-氯乙基）六亚甲基亚 胺盐酸盐53.lg，收率84. 5%。
【专利摘要】本发明公开了一种N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐的新合成方法。以己内酰胺钾盐为原料，经过烷基化，还原，成盐得到N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，总收率大于71%，产品纯度98.5%以上。本发明的优点在于通过对己内酰胺钾盐的直接烷基化后，再进行硼氢化钠的还原反应，然后在异丙醇做溶剂条件下与氯化氢气体成盐得到最终产物N-（2-氯乙基）六亚甲基亚胺盐酸盐，产品无需精制即可达到很高的纯度。
【IPC分类】C07D295-067
【公开号】CN104693144
【申请号】CN201410423217
【发明人】马居良, 郭明, 韩立霞, 刘怀振, 吴宏坚, 叶长达
【申请人】山东川成医药股份有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2014年8月26日