一类苯基噻吩酰胺类sglt2/sglt1双靶点抑制剂及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2型糖尿病的治疗的药物领域。具体而言，本发明涉及对2型糖尿病 有治疗作用的一类苯基噻吩酰胺类SGLT2/SGLT1双靶点抑制剂、其制备方法，以及在医药 上的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、 肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。目前尚无根治糖尿病的方法，但通过多种治疗 手段可以对糖尿病进程进行适当控制。主要包括几个方面：糖尿病患者的教育，自我监测血 糖，饮食治疗，运动治疗和药物治疗。口服降血糖药物由很多种，如磺酰脲类、双胍类、噻唑 烷二酮类、糖苷酶抑制剂类，等等，但是这些药物普遍具有各种不同的副作用，如肝脏毒性、 低血糖、腹胀、心脏病风险，等等。因此全新作用靶点的药物在临床上是迫切需求的。
[0003]钠-葡萄糖共转运体（sodium-glucoselinkedtransporter,SGLT)是一种葡 萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2,两者在肾脏近曲小管中均有分布，对肾脏中 葡萄糖重吸收的贡献分别为10%和90 %，除此之外SGLT1也分布在肠道中，与GLUT-起 负责肠道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液 而随尿液排出，从而降低血糖浓度，目前上市的SGLT2抑制剂有多个，如dapagliflozin、 canagliflozin和empagliflozin等。
[0004] 这些上市的抑制剂均是选择性的SGLT2抑制剂，对SGLT1抑制作用很弱。在SGLT2 抑制剂研发的初期，SGLT2/SGLT1的选择性曾经被认为是很重要的指标，因为抑制SGLT1在 理论上可能引起肠胃道副反应。但是近几年的研究表明，这种理论上的担心是没有必要的， 且已经被LX4211 的临床试验所证实（ZambrowiczB，etal.EffectsofLX4211，adual sodium-dependentglucosecotransportersland2inhibitor,onpostprandialgluco se,insulin,glucagon-likepeptide1,andpeptidetyrosineinadose-timingstudy inhealthysubjects,ClinTher., 2013, 35 (8) ,1162-1173.e8)。由于SGLT2/SGLT1 抑制 剂能够在抑制SGLT2的基础上进一步抑制SGLT1，而这种抑制能够增加肾脏中尿糖的排出 并减少肠道中葡萄糖的吸收，因此这类抑制剂被认为是一种全新的控制血糖的选择。
[0005] 本发明公开了一类苯基噻吩酰胺类SGLT2/SGLT1双靶点抑制剂，这些化合物可用 于制备治疗2型糖尿病的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种具有良好的SGLT2/SGLT1双靶点抑制活性，具有通 式I的一类非糖苷类化合物。
[0007] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物在制备治疗2型糖尿病药物方面 的应用。
[0009] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0010] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物， 其中，R1选自H、甲基、乙基。
2. 权利要求1所定义的通式I化合物，选自下列化合物，
3. 合成权利要求1-2任一所定义的属于通式I的化合物的方法：
化合物II转变为其对应的酰氯III;酰氯III在碱存在下与化合物IV反应，得到化合 物V;化合物V在碱存在下与环戊二烯发生缩合反应，得到化合物I;其中R1的定义如权利 要求1-2任一所述。
4.权利要求1-2之一所定义的通式I化合物在制备治疗2型糖尿病药物方面的应用。
【专利摘要】本发明涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类苯基噻吩酰胺类SGLT2/SGLT1双靶点抑制剂、其制备方法、以及它们在制备2型糖尿病药物中的应用。其中，R1选自H、甲基、乙基。
【IPC分类】A61P3-10, C07D333-38
【公开号】CN104693172
【申请号】CN201510076734
【发明人】蔡子洋
【申请人】佛山市赛维斯医药科技有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月11日