一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶及其衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种苯磺酸贝他斯汀的重要中间体 2_[(4_氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶及其衍生物的合成方法，属于有机合成技术领 域。
[0002] 背景介绍
[0003] 苯磺酸贝他斯汀又名苯磺酸贝托司汀，由日本TnanbeSeiyaku公司和日本Ube IndustRies公司联合开发，于2009年9月获美国FDA批准上市。在国内其商品名称为坦 亮（TALION)，用于治疗过敏性鼻炎、荨麻瘆、皮肤疾病引起的瘙痒以及神经性耳鸣。苯磺酸 贝他斯汀能快速、有效的抑制过敏性鼻炎症状，相比其他同类抗过敏治疗药物，作用迅速、 选择性高、无镇静作用、不良反应小，因此临床应用前景广阔。贝他斯汀（Bepotastine)是 该药物的活性成分，其化学名称为{(+)_ (S)-4-{4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶）甲氧基]哌啶} 丁酸，结构式如下，而2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶（式1)是制备贝他斯 汀的关键中间体。
【主权项】
1. 一种2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶及其衍生物的制备方法，其特征 在于包含下列步骤：化合物II与化合物III在路易斯酸的催化作用下，制备得到化合物I，
其中，Rl，R2可以分别或同时为H、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、C1~C4的卤 代烷基、C1~C4的烷酰胺基，R1也可为卤素，R2也可为常见的氨基保护基，如：叔丁氧羰基 (Boc)或者苄氧羰基（Cbz)、芴甲氧羰基（Fmoc)或者烯丙氧羰基（Alloc)或者三甲基硅乙 氧羰基（Teoc)，所述的卤素为F、Cl、Br或I〇
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的路易斯酸选自对甲苯磺酸、氯化铝、 氯化铁、三氟化硼、五氯化铌、四氯化锡、氯化锌、四氯化钛、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸锌、 三氟甲磺酸铜，所述路易斯酸与化合物II的投料摩尔比为〇. 1~10 :1。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的路易斯酸为对甲苯磺酸，其与化合物 II的投料摩尔比为5~6. 4 :1。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的溶剂选自乙腈、氯仿、四氯化碳、二氯 乙烷、吡啶、四氢呋喃、乙酸乙酯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、邻二氯苯、间二氯苯、对二 氯苯、甲苯、氯苯或上述溶剂的任意组合，所述溶剂与化合物II的投料体积比为5~15 :1。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的溶剂选自二甲苯、二氯苯，其与化合 物II的投料体积比为5~10 :1。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的化合物III与化合物II的投料摩尔 比为1~10 :1。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的化合物III与化合物II的投料摩尔 比为3~5 :1。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应温度为80~180°C，所述的反 应时间为1~72小时。
9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应温度为135~150°C，所述的反 应时间为24~48小时。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：检测反应结束后，还包括以下后处理步骤： 反应液分出有机层，水相用碱的水溶液调节pH至大于12后，有机溶剂萃取，浓缩后，残留物 再次酸化，结晶析出。
【专利摘要】本发明公开了一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶及类似物的合成方法，该方法以α-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇为原料，与4-羟基哌啶在路易斯酸的催化作用下，一步反应制得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶。该方法步骤短、高效、操作简便、后处理简单、成本低，有利于工业化生产。
【IPC分类】C07D401-12
【公开号】CN104693183
【申请号】CN201510128494
【发明人】杨成武, 李硕梁, 李纲琴, 高强, 郑保富
【申请人】上海皓元化学科技有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月23日