一种嘧啶化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] Aurora激酶是一类在细胞生长周期中具有重要调控作用的丝氨酸/苏氨酸激酶， 参与调节纺锤体形成、中心体成熟、染色体分化和胞质分裂过程，对维持基因组的稳定性具 有关键作用。研究发现，Aurora激酶的过度表达易导致细胞有丝分裂异常，与肿瘤的形成 密切相关。Aurora激酶在许多癌细胞(如肺癌、乳腺癌、直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌）中过度 表达，抑制Aurora激酶的活性可以导致肿瘤细胞多倍体的聚集、促进细胞凋亡、阻断细胞 增殖。Aurora激酶在有丝分裂中才被表达和激活，它们对于非增殖的细胞无效，而在人体中 大多数正常细胞的增殖速度并不快。因此Aurora激酶抑制剂属于靶向抗肿瘤药物，与其它 非特异性细胞毒药物相比，将具有更大的优势。
[0003] 根据氨基酸序列的不同，人类Aurora激酶分为AuroraA、AuroraB和AuroraC 三种亚型。这三种亚型具有非常保守的C-端催化区和N-端可变区，即具有高度同源的ATP 结合位点（C-端催化区)，但在N-末端的氨基酸长度和序列上有较大差异。
[0004]AuroraA激酶基因定位为20ql3,编码蛋白含403个氨基酸，分子量为46KD。 AuroraA激酶参与中心体成熟、有丝分裂启动和纺锤体双极形成等过程的调控。在多种细 胞株中，AuroraA基因的过度表达可引发纺锤体的多极化，造成染色体分离异常，产生染 色体非整倍体细胞。反之，抑制AuroraA激酶蛋白的表达可抑制正常双极纺锤体的形成， 导致细胞纺锤体的单极化，进而停滞细胞周期，引发凋亡。现有研究结果表明AuroraA在 调节纺锤体的极性及其组装中起关键作用，免疫消除内在AuroraA蛋白或过度表达无活性 的突变体蛋白均导致微管蛋白运动受阻，最终导致维持染色体稳定的纺锤体结构被破坏。
[0005]AuroraA的mRNA常高表达于预后较差的乳腺及肠等上皮细胞起源的肿瘤组织 中。在许多部位的实体瘤，如乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌及膀胱癌中， 均发现AuroraA的基因扩增、突变或蛋白高表达。AuroraA的扩增、高表达或位点变异与肿 瘤细胞的分级、分期、侵袭性及预后紧密联系。AuroraA高表达的细胞中，可观察到中心体 的扩增，染色体非整倍体的形成及正常细胞的癌转化；在软琼脂培养板上细胞形成集落，将 细胞移植到裸鼠体内可以致瘤，进一步证实AuroraA的异常表达是肿瘤发生的重要原因。 研究表明AuroraA的表达与化疗药物的耐药存在重要的关系。在卵巢癌细胞中，Aurora A过表达可抑制细胞凋亡；AuroraA缺失可增加细胞对顺钼的敏感性；食管鳞状上皮细胞 癌中，AuroraA的过表达可抵抗顺钼诱导的凋亡；在前列腺癌细胞中，抑制AuroraA可协 同化疗药物杀伤肿瘤细胞，提示AuroraA激酶的异常表达可能是导致临床上药物敏感性 低、疗效差的原因之一。
[0006] 基于Aurora激酶家族在正常细胞分裂中所起的核心作用，随着对该激酶活性位 点晶体结构的阐明，一些抗癌药物的世界顶尖生产商，如默克，阿斯利康等纷纷致力于小分 子Aurora激酶抑制剂的设计与研究，已报道的小分子Aurora激酶抑制剂包括ZM447439、 Hesperadin和VX-680等。体外试验发现它们具有抗肿瘤活性，这可能是极有希望的抗肿瘤 新药研发方向。Aurora激酶小分子抑制剂的靶向治疗以其选择性强、毒性低的优势已试 用于临床治疗，显示出此新靶点优越的疗效，使Aurora激酶在癌症发生、治疗的研究中成 为新的热点。目前，Aurora抑制剂MLN8054，MLN8237 (Alisertib)，PHA-739358，AMG900， SNS-314等都处于临床I、II或III期研究，有待成为新一代高效抗肿瘤药物。
[0007] 白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分 化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他组织和器官， 同时正常造血受抑制。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和 骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。目前，有效治疗白 血病的药物较为有限，且普遍价格昂贵，需要长期使用方可较好抑制白血病的进展，迫切需 要开发出长效抗白血病的药物。白血病与Aurora激酶活性的关联情况尚不清楚。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种嘧啶化合物及其应用。
[0009] 本发明所采取的技术方案是： 一种嘧啶化合物，其结构式通式如下：
【主权项】
1. 一种嘧啶化合物，其结构式通式如下： 式中，
札选自C1~C4的饱和烷烃基，或其单取代物，或者为单取代物的盐、酯、醚；或者为羧 基，或其盐和醋； R2选自C1~C4的饱和烷烃基及其单取代物。
2.根据权利要求1所述的嘧啶化合物，其特征在于：R:为C1~C4的饱和烷烃基单取 代物时，其单取代物为其卤素取代物、羟基取代物、羧基取代物；R2为C1~C4的饱和烷烃基 单取代物时，其单取代物为其卤素取代物、羟基取代物、羧基取代物。
3.根据权利要求1或2所述的嘧啶化合物，其特征在于：R^馬为C1~C4的饱和烷烃 基时，C3或C4的饱和烷烃基为直链饱和烷烃基。
4.根据权利要求1所述的嘧啶化合物，其特征在于：RR2独立为甲基、乙基。
5. -种药用组合物，所述组合物中的活性成分包括权利要求1~4任意一项所述的嘧 啶化合物，或权利要求1所述嘧啶化合物的前体。
6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于：所述药用组合物用于抑制Aurora 激酶的活性。
7.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于：所述Aurora激酶为AuroraA激 酶。
8.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于：所述药用组合物用于治疗白血病。
9.权利要求1所述嘧啶化合物作为治疗白血病药物的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述白血病为急性髓系白血病或慢性粒 细胞白血病。
【专利摘要】本发明公开了一种嘧啶化合物及其合成方法和应用。嘧啶化合物的结构通式为 。本发明的嘧啶化合物，可以很好地抑制Aurora激酶的活性，可以作为一种实验用的Aurora激酶活性抑制剂使用，有望开发成为治疗白血病的药物。本发明的嘧啶化合物，合成步骤较为简单，生产成本较为低廉，有利于工业化生产。
【IPC分类】C07D403-12, A61P35-02
【公开号】CN104693189
【申请号】CN201510007559
【发明人】刘强, 龙梓洁, 鲁桂, 涂细祥, 罗羽
【申请人】刘强, 龙梓洁
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年1月7日