一种乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物及其制备方法和应用，属于药 物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] c21留体苷是天然产物中一类重要的生物活性物质，现代药理学和临床研宄表明 C 21甾体苷类化合物具有镇痛、抗炎、抗肿瘤、抗癫痫、抗生育等多方面的生物活性和药理作 用，尤其以具有抗肿瘤和免疫强化作用而受到重视。该类化合物主要在毛茛科、玄参科和 萝摩科等植物中普遍存在，如从白首乌干燥块根中分离并鉴定了四个具有抗肿瘤活性的 C 21甾体苷类成分，均为告达庭苷元C3_0 -OH上连接糖所成的苷，但是，一方面，考虑到C21 甾体苷在植物中含量很低，分离鉴定等工作繁琐；另一方面，由于C21留体苷存在严重的神 经毒性，作为药物使用存在一定的副作用。我们希望通过半合成的方法研宄告达庭类衍生 物以获得新的具有抗肿瘤活性的化合物。而且，告达庭苷元在植物中具有含量丰富和富集 相对比较容易的优势，且其本身也具有一定的肿瘤抑制作用，通过以告达庭为先导化合物 以半合成的方式来合成具有抗肿瘤活性的化合物。如本发明人在前期的研宄中已经公开 了一种告达庭葡萄糖苷的合成及抗肿瘤活性研宄（陶雪芬等人，中国现代应用药学，2011 年，第28卷，第7期），通过以自行提取的告达庭苷元为原料，使其与2, 3,4,6-0-四乙酰 基_ a _溴代葡萄糖反应得乙酰化的葡萄糖告达庭苷，通过脱除乙酰保护基，得目标化合物 告达庭-0 -D-葡萄糖苷，或者将告达庭--D-葡萄糖苷中葡萄糖基中的羟基进行酯化得 到相应的产物告达庭2, 3,4,6-0-四乙酰基--D-葡萄糖苷，并通过研宄表明该类药物具 有抑制(；细胞增殖的作用。与苷元告达庭相比，告达庭2, 3,4,6-0-四乙酰基-0-D-葡萄 糖苷对C6细胞的抑制作用较强，而告达庭--D-葡萄糖苷对C 6细胞的抑制作用并没有显 著的改善，这也说明了并非在该位置引入取代基就一定能够得到具有较好活性的化合物， 该文献中认为该类化合物的细胞增殖抑制活性可能与其脂水分配系数有关，葡萄糖水溶性 太大不易透过细胞膜而导致活性较低。目前现有文献报道的告达庭类衍生物大多认为是通 过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平，上调促凋亡蛋白Bax的表达量，调节Bcl-2家族蛋白 因子的平衡，从而诱导肿瘤细胞凋亡，实现抗肿瘤的效果，而未见有报道该类衍生化合物通 过同时调节促凋亡蛋白Bax的表达量和抑制NF- k B p65的表达而使细胞发生凋亡来实现 抗肿瘤活性的效果。
【发明内容】
[0003] 本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化 合物及其制备方法和应用，解决的问题是实现得到新的化合物使具有抗肿瘤活性的效果； 使该方法具有原料易得、工艺过程简单和易于操作的效果。
[0004] 本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种乙酰水杨酸告达庭酯类 衍生化合物，该化合物的结构式如下式I所示：
【主权项】
1. 一种乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下式I 所示：
上述式I中，Ri选自H或烷酰基，R2选自H或氨基；优选，所述烷酰基为乙酰基或丙酰 基。
2. -种乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下 步骤： A、 在脱水剂的作用下，使告达庭与式II化合物进行反应，生成式III化合物8, 14-0-异 亚烷基告达庭；
上述式II和式III中的R'和R"各自独立的选自氢或烷基； B、 在催化剂的作用下，使式III化合物8, 14-0-异亚烷基告达庭与式IV化合物乙酰水杨 酸衍生物进行酯化反应，生成式V化合物；
上述式IV与式V中的札和1?2相对应，且L选自H或烷酰基，R2选自H或氨基； C、 在酸性条件下，使式V化合物脱去保护基，得到最终产物式I化合物；
上述式I中，Ri选自H或烷酰基，R2选自H或氨基。
3. 根据权利要求2所述乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物的制备方法，其特征在于， 步骤B中所述催化剂选自DCC、浓硫酸、无水ZnCl2、亚磺酰氯、氯磺酸和4-二甲氨基吡啶中 的一种或几种。
4. 根据权利要求2所述乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物的制备方法，其特征在于， 步骤B中所述催化剂的物质的量为8, 14-0-异亚烷基告达庭的物质的量的5%~20% ;所 述酯化反应的温度为-5°C~25°C。
5. 根据权利要求2所述乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物的制备方法，其特征在于， 步骤B中所述酯化反应在非极性溶剂中进行。
6. 根据权利要求5所述乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物的制备方法，其特征在于， 所述非极性溶剂选自苯、四氯化碳、己烷、异辛烷、甲苯、三氯甲烷和二氯甲烷中的一种或几 种。
7. 根据权利要求2所述乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物的制备方法，其特征在于， 步骤C中所述酸性条件是指在选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸或磷酸存在的酸性条件。
8. 根据权利要求2-7任意一项所述乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物的制备方法，其 特征在于，步骤A中所述脱水剂选自浓硫酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、无水ZnCl2、无水CuS04 和二环己基碳二亚胺〇)CC)中的一种或几种混合。
9. 一种如权利要求1所述乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物的应用，其特征在于，所 述乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10. 根据权利要求9所述乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物的应用，其特征在于，所述 抗肿瘤药物包括活性成分乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物和药学上可接受的载体。
【专利摘要】本发明涉及一种乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。解决的问题是开发新的化合物使具有抗肿瘤活性。提供一种乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物及其制备方法和应用，该方法包括在脱水剂的作用下，使告达庭与醛或酮类进行反应，生成8,14-O-异亚烷基告达庭；再在催化剂的作用下，使其与乙酰水杨酸衍生物反应，结束后，在酸性条件下脱去保护基，得到最终产物乙酰水杨酸告达庭酯类衍生化合物。本发明的化合物具有双重靶向作用于肿瘤细胞，实现更好的抗肿瘤效果，且具有原料易得，工艺简单和易于操作的优点，能够用于抗肿瘤药物。
【IPC分类】A61P35-00, A61K31-618, C07J1-00, A61K31-621, A61K31-569
【公开号】CN104693259
【申请号】CN201510079985
【发明人】陶雪芬, 金银秀, 石雷, 华鹏飞, 戚蓉蓉, 王姝
【申请人】陶雪芬, 台州职业技术学院
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月14日