N2,n4-双(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺衍生物或其药学上可接受的盐,及以其作 ...的制作方法
【专利说明】N2,N4-双（4-(哌嗪H-基）苯基）嘧啶-2, 二胺衍生 物或其药学上可接受的盐，及以其作为活性成分用于预防 或治疗癌症的组合物
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本专利申请要求于2012年8月10日递交的韩国专利申请号为10-2012-0087716 的优先权的权益，其内容通用引用并入本文。 【背景技术】 技术领域
[0003] 本公开涉及一种新型N2,N4-双（4-(哌嗪-1-基）苯基）嘧啶-2, 4-二胺衍生物 或其药学上可接受的盐，以及一种用于预防或治疗癌症的、包含所述化合物作为活性成分 的药物组合物。
[0004] 相关抟术的描沐
[0005] 与能够规律可控生长并在必要时抑制生长的正常细胞不同，癌症是由无视组织内 部所需状态而无限增殖的未分化细胞组成的细胞群，也被称为肿瘤。无限增殖的癌细胞侵 入邻近组织，在严重的情况下，会引起癌症转移至体内的其他器官，因此伴随剧烈疼痛最终 导致死亡。
[0006] 根据美国癌症协会（AmericanCancerSociety)的报告，2007年世界上超过一千 两百万人被新近诊断出癌症，并且有七百六十万人死于癌症，也就是说，每天约20, 000人 死于癌症。在韩国，根据韩国统计局（StatisticKorea) 2006年的报告，排在第一位的死亡 原因便是癌症。因此，亟需开发具有极佳治疗效果的肿瘤治疗剂，以确保能够减少因癌症的 发生及与癌症抗争时精神和身体上的疼痛，并提高生活质量。尽管付出了许多努力，但是正 常细胞如何转变为癌细胞的确切机制仍然无法确知，然而各种影响因素诸如外在因素（例 如，环境因素、化学品、辐射和病毒）和内在因素（例如，遗传因素和免疫因素）与癌症的发 生复杂相关。与癌症的发生相关的基因为致癌基因和抑癌基因，当这两种基因由于外在或 内在因素的影响而无法维持平衡时癌症便发生了。
[0007] 癌症主要分为血癌和实体癌。癌症几乎能在身体的各个部位产生，包括肺癌、胃 癌、乳腺癌、肝癌、子宫癌、食道癌、皮肤癌等等。对于癌症的治疗，一些靶向治疗剂诸如格列 工 ('Gleevec?)或赫赛'汀〔Herceptin?)已经被用于'治疗特定癌症，但是大多数癌症的'治 疗只能借助于外科手术、放射治疗和抑制癌症细胞增殖的化学治疗。但是，因为现有的化学 治疗不是靶标特异性治疗，因此其由于毒性和抗药性而具有副作用，并且这些治疗往往会 导致治疗失败，而不论治疗最初是否成功。因此，为了克服化学治疗的局限，仍然需要开发 一种抗癌机制明确的靶标特异性治疗剂。
[0008] 正因如此，众多研宄已专注于与肿瘤发生相关的特异性分子生物因子来开发靶标 特异性治疗剂。具体地，分子生物因子被广泛应用于癌症的预后，以及确定应该时候化学治 疗还是放射治疗。
[0009] 能够抑制特异性分子生物因子的酪氨酸激酶受体的最具代表性的一种药物为格 列卫（丨Gleevee?)。格列卫（Gleevec?)，作为一种通过抑制由慢性髓细胞性白血病患者 中观察到的费城染色体上发生染色体易位形成的Bcr-Abl融合基因活性的抗癌剂，并且作 为一种酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制剂，在向慢性髓细胞性白血病患者施用时显示出令人满 意的治疗效果。具有抗癌效果的药物如酪氨酸激酶抑制剂的实例包括用作非小细胞肺癌 治疗剂的表皮生长因子受体（EGFR)、作为酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼（gefitinib)和 厄洛替尼（erlotinib)，以及用作肾细胞癌治疗药物的索拉非尼（sorafenib)和舒尼替尼 (sunitinib)，但是已知它们具有诸如出血、心脏病、心力衰竭和肝衰竭的副作用。
[0010] 近来，间变性淋巴瘤激酶（ALK)已在人体多种肿瘤中发现，并因此作为靶标特异 性治疗的靶产物而进行研宄。
[0011] ALK的肿瘤发生主要通过研宄在间变性大细胞淋巴瘤中所观察到的间变性淋巴瘤 激酶-核磷蛋白（ALK-NPM)融合基因来确定。一旦ALK通过基因融合被激活，ALK所具有 的酪氨酸激酶便开始表现异常并诱发癌症。也就是说，被异常激活的ALK诱导了细胞的增 殖，抑制了细胞凋亡以阻止细胞程序化死亡，重排了细胞框架并改变了细胞的形状。ALK的 致癌转变通过与下游分子（即ALK的靶物）的相互作用而发生，其中，该下游分子是一种调 节细胞内信号转导的物质。ALK可与其它或正常或致癌转变的酪氨酸激酶相连接，随后相互 作用，或可激活其它类型的通路。
[0012] 尤其是，肺癌细胞中ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白4 (EML4)基因融合并产生 EML4-ALK，EML4-ALK是酪氨酸激酶的一种激活形式。此处，EML4-ALK的致癌能力众所周知 是依赖于酶活性的，并且Mosse等人已报道在491例神经母细胞瘤受试者中约26%的ALK 基因发生了扩增。此外，已知ALK基因在多种非造血细胞瘤中表达，诸如大B细胞淋巴瘤、全 身性组织细胞增多病、炎性肌纤维母细胞瘤、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、横纹肌肉瘤、 肌纤维母细胞瘤、乳腺癌和黑素瘤细胞系。在被称为炎性肌纤维母细胞瘤的罕见病中，多种 ALK融合蛋白被频繁发现，因而这些融合蛋白被确信与肿瘤发生密切相关。
[0013] 因此，通过阻断ALK激活通路用于癌症治疗的ALK-NPM治疗剂正在进行开发。近 来，G*iz〇tinib'K'_(PF-02341066)，一种由辉瑞（Pfizer)开发的作为致癌突变的选择性抑制 剂的药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂的其中一种，已知在治疗非小细胞肺癌中是有效的， 并且于2011年被FDA批准为一种新药。
[0014] 此外，诺华（Novartis)的NVP-TAE684 和LDK-378,以及中外制药（Chugai)的 CH5424802也是已知的可以有效减小间变性大细胞淋巴瘤以外的神经母细胞瘤细胞系的肿 瘤大小的药物。
[0015] W02009143389、W02008051547、W02004080980、W02012061415、W02009145856、 US2009/7589200、US2009/7517886和W02005016893指出用于抑制ALK活性的、具有多框架 的候选治疗物质正在进行开发，并指出嘧啶类衍生物选择性地抑制ALK活性，因而可被开 发为抗癌剂。这些化合物尽管都具有体内和体外活性，但是据报道它们仍存在问题，诸如对 不同激酶如胰岛素受体的选择性的退化，并具有对心脏的副作用。
[0016] 与此同时，激活的Cdc42-相关激酶（ACK1)，一种非受体酪氨酸激酶，是一种促进 生长的酪氨酸激酶基因。ACK1可通过多种信号通路激活Cdc42、Rac和FAK，并且也被称为 一种用于通过网格蛋白调节内吞作用的元件（device)。
[0017] 近来，已经对ACK1与肿瘤发生和转移之间的相关性进行了积极的研宄。
[0018] 首先，Mahajan，N.P.发现雄激素受体（AR)的活动产生去势抵抗性前列腺癌， 其中，ACK1对雄激素受体进行磷酸化以增强其活性因而导致癌症的发生（CancerRes. Vol. 65,（2005)p. 10514 ;Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.Vol. 104,（2007)p. 8438)。此外，van derHorst,E.H.揭示ACK1的过度表达提高了癌细胞系的运动性及侵袭能力，从而促进了 癌症的转移（Proc.natl.Acad.Sci.U.S.A.Vol. 1032,（2005)p. 15901)。尤其是，ACK1 对 含有氧化还原酶（Wwox)的WW结构域进行磷酸化，这已知可以抑制癌细胞，而伴随的泛素 化诱导其发展以引起Wwox分解，从而促进癌细胞的转移而妨碍癌症的治疗（CancerRes. Vol. 65, (2005)p. 10514；Cancerres.Vol. 61, (2001)p. 8068) 〇
[0019] 因此，显然ACK1与癌症的发生和转移高度关联，因而亟需对ACK1进行研宄和开 发，并且这对于预防和治疗癌症也是必要的。
[0020] 因此，本申请发明人在致力于开发一种对ALK有抑制效果的化合物时，发现具有 特定结构的N2,N4-