喹啉-4-甲酰胺衍生物及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及到一种喹啉-4-甲酰胺衍生物，以及采用该化合 物在治疗创伤后应激障碍疾病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 创伤后应激障碍（PosttraumaticStressDisorder，PTSD)是一种对严重创伤性 事件（例如，战斗创伤、交通事故、暴力犯罪、恐怖袭击、重大传染病流行以及自然灾难等） 的病态精神反应性病症。据美国精神病协会（AmericanPsychiatryAssociation，APA)统 计，美国PTSD的人群总体患病率为1-14%，平均为8%，个体终生患病危险性达3-58%，女 性患病率约是男性的2倍。另据中国科学院心理研宄所统计，汶川地震后半年，创伤后应激 障碍（PTSD)人群达12. 7% - 22. 1%，给个人、家庭、社会带来沉重的心理、生理和经济负 担。
[0003] PTSD核心症状主要分为3类，包括再体验、闯入和过度觉醒。创伤性体验反复重 现患者以各种形式反复体验创伤性情景，如脑海中常控制不住的反复出现创伤性情景的画 面、声音，反复做与创伤性经历有关的噩梦，反复出现创伤性经历行为和感受，触景生情式 强烈心理生理反应等。持续的回避患者表现出尽量的回避与创伤有关的人、事、物，对一些 重要的日常生活必需的活动失去兴趣，不愿参与，与外部世界疏远，对亲人表现冷淡，难以 表达和交流许多细腻情感，让人难以接近。持续的提高警觉性患者可表现为睡眠障碍、易激 惹，很难集中注意力，学习、工作效率减退，遭遇类似创伤情景时，会出现明显的自主神经功 能紊乱的症状，如心悸、出汗、面色苍白等。另外，PTSD患者可能会对创伤性经历选择性遗 忘，以及对未来失去信心等。
[0004] 研宄认为PTSD的发生与体内多种神经递质（多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素 等）的水平异常、谷氨酸系统失衡、下丘脑-垂体-肾上腺轴应激调节功能、内分泌功能异 常以及神经解剖学结构异常改变等密切相关。然而，当前研宄并未明确PTSD病理生理机 制，相关药物作用机制和药物筛选研宄也相对滞后。现有药物主要以缓解症状为目的，临 床应用的药物包括5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI)、三环类抗抑郁药（TCA)、心境稳定剂、肾 上腺素抑制剂、抗精神病药和苯二氮卓类药物等。迄今为止只有舍曲林和帕罗西汀被FDA 批准用于治疗PTSD。舍曲林和帕罗西汀同为5-羟色胺再摄取抑制剂，该类药物往往具有 起效延迟的缺陷，并且仅对PTSD相关抑郁症状有部分疗效，加之PTSD可以共病焦虑、物质 依赖等多种精神疾患，也可以共病高血压、支气管哮喘等躯体疾病，现有药物治疗有效率更 低。另外，在临床应用中，5-羟色胺再摄取抑制剂类药物易导致部分患者出现胃肠道副反 应（恶心、呕吐、稀便）和中枢神经系统副反应（头疼、头晕、失眠）以及阳瘘、性感缺失等 性功能障碍，因此，有必要研宄发现新型PTSD预防和治疗药物。
[0005] 最近的研宄发现，PTSD基因多态性与多巴胺D2受体（D2R)关系密切。此外，解剖 学研宄表明D2R在杏仁核高度表达，条件性恐惧可使前额皮层D2R水平升高，抑制杏仁核 D2R的活动能够破坏动物的惊吓反应，一些以D2R为主要靶点的非典型抗精神病药物（奥氮 平、利培酮等）在临床使用中可有效缓解PTSD症状，这类非典型抗精神分裂药物还可应用 于PTSD共病精神分裂症的治疗。另有研宄报道证实，将非典型抗精神分裂药物与5-羟色 胺再摄取抑制剂类抗抑郁联合应用，能全面缓解PTSD多种症状。
[0006] 由此可见，5-羟色胺再摄取抑制作用和多巴胺D2受体拮抗作用的组合药物对于 预防和治疗PTSD具有非常大的价值。现有的5-羟色胺再摄取抑制药物和多巴胺D2受体拮 抗剂是两种作用机理不相同的药物，联合用药时其药效、药理和配伍禁忌尚不明确，而且， 对于治疗疾病来说，使用单一用药的潜在风险会降低，安全性较高。因此，由于药物联合应 用易受到配伍稳定性、体内代谢、用药安全性等的影响，需要研发一种新的药物，可以同时 具有5-羟色胺再摄取抑制作用和多巴胺D2受体拮抗作用，可以有效治疗PTSD疾病。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种具有5-羟色胺再摄取抑制和多巴胺D2受体拮抗双重作 用的化合物，可以用于预防和治疗PTSD。
[0008] i)本发明的一个主要实施例提供了结构式为式I的化合物，包括其光学异构 体；
【主权项】
1. 一种喹啉-4-甲酰胺衍生物，其结构通为式I所示化合物：
式I中所示化合物苯环上至少具有一个取代基；所述取代基选自卤素、一CFyC1WC4 的烷基，Ci~C4的烷氧基，CC4的烷基取代基； 其中n为1~4的整数。
2. 如权利要求1所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，其苯环上具有一个取代基，其结构通式 为式II或式III所示化合物：
所述取代基选自卤素、一CF3、Ci~C4的烷基，CC4的烷氧基，CC4的烷基取代 基。
3. 如权利要求2所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，式II苯环A上具有一个取代基Rl，所 述取代基为卤素、甲氧基或一CF3，式III苯环B上具有一个取代基R2，所述取代基为甲基或卤 素。
4. 如权利要求1所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，苯环A和苯环B上分别具有一个取代 基；其结构通式为式IV;
苯环A的取代基R3为卤素、甲氧基或一CF3，苯环B的取代基R4选自甲基或卤素。
5. 如权利要求1所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，苯环B上具有两个取代基，其结构通式 为式V:
其中取代基选自甲基或者卤素，取代位置为邻位和间位。
6. 如权利要求1所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，苯环A上具有一个取代基，苯环B上具 有两个取代基；其结构通式为式VI所示化合物：
所述取代基选自卤素、一CF3、Ci~C4的烷基，CC4的烷氧基，CC4的烷基取代 基。
7. 如权利要求6所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，苯环A上的取代基选自卤素或一CF3; 苯环B上的一个取代基选自氯或氟，另一个取代基选自C1-C4的烷基、氯、甲氧基，苯环B 的取代位置为邻位和间位。
8. 如权利要求1所述的喹啉-4-甲酰胺衍生物，包括以下化合物： N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5-氟喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5-三氟甲基喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(2, 3-二氯苯基）哌嗪基]丙基}-喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(2-甲氧苯基）哌嗪基]丙基}-喹啉-4-甲酰胺； N-{4-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丁基}-喹啉-4-甲酰胺； N-{2-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]乙基}-喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5-氯喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5-甲氧基喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-5-乙氧基喹啉-4-甲酰胺； N-{3-[4-(5-氯-2-甲基苯基）哌嗪基]丙基}-6-氟喹啉-4-甲酰胺。
9. 一种药物组合物，包括以权利要求1~8中所述化合物及其药学可接受的盐为活性 成分，以及至少一种药学可接受的载体或者赋形剂。
10. 如权利要求1~8所述的化合物或者权利要求9所述的药物组合物在制备抑制 5-羟色胺再摄取药物和制备多巴胺D2受体拮抗剂中的应用。
11. 如权利要求1~8所述的化合物或者权利要求9所述的药物组合物在制备治疗创 伤后应激障碍疾病药物中的用途。
【专利摘要】本发明公开了一种喹啉-4-甲酰胺衍生物，其结构通为式Ⅰ所示化合物所示化合物苯环上至少具有一个取代基；所述取代基选自卤素、—CF3、C1～C4的烷基，C1～C4的烷氧基，C1～C4的烷基取代基；n为1～4的整数。本发明的化合物具有5-羟色胺再摄取抑制和多巴胺D2受体拮抗双重作用的化合物，可以用于预防和治疗PTSD。
【IPC分类】A61P25-18, A61K31-496, C07D215-50, A61P25-00
【公开号】CN104710358
【申请号】CN201510050904
【发明人】顾建文, 祝辉, 匡永勤, 马原, 杨涛, 张新颜, 李运明
【申请人】中国人民解放军成都军区总医院
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年1月30日