氮杂二环式化合物或其盐、含有其的医药、组合物及应用
【专利说明】
[0001] 本案是申请日为2010年7月9日、申请号为201080031144. 3、发明名称为"氮杂 二环式化合物或其盐"的分案申请
技术领域
[0002] 本发明涉及氮杂二环式化合物或其盐、和含有氮杂二环式化合物或其盐的医药组 合物，特别涉及基于HSP90抑制作用的癌等的预防剂和/或治疗剂。
【背景技术】
[0003] 被称为分子伴侣的一群蛋白质，在促进和保持其它蛋白质的功能性结构的形成、 促进正确的装配、抑制不必要的凝集、保护其不被分解、促进分泌等多方面发挥作用（非专 利文献1)。HSP90是占细胞内总可溶性蛋白质的约1~2%的丰富存在的分子伴侣，但与其 它的伴侣蛋白质不同，在大部分多肽的生物合成中并不需要（非专利文献1)。作为与HSP90 相互作用从而其结构形成和稳定性受到控制的主要客户蛋白质（clientprotein)，已知有 信号转导相关因子（例如ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、MET、IGF1R、KDR/VEGFR、FLT3、ZAP70、 KIT、CHUK/IKK、BRAF、RAF1、SRC、AKT)、细胞周期调控因子（例如CDK4、CDK6、CyclinD、 PLK1、BIRC5)、转录调控因子（例如HIF-1a、p53、androgenreceptor、estrogenreceptor、 progesteronereceptor)(非专利文献2、3)。HSP90通过维持这些蛋白质的正常的功能而 与细胞的增殖、生存密切相关。并且，由于引起癌化或癌的恶化的突变型或者嵌合型的因 子（例如BCR-ABUNPM-ALK)在其正常发挥功能中需要HSP90,所以特别是在癌化-癌的生 存-增殖-恶化-转移的过程中显示出HSP90的重要性（非专利文献2)。
[0004] 如果用格尔德霉素等特异性抑制剂抑制HSP90的伴侣功能，则发生客户蛋白质的 不活化、不稳定化和分解，作为其结果，细胞的增殖停止且凋亡被诱导（非专利文献4)。在 HSP90的生理功能上，HSP90抑制剂具有能够同时抑制与癌的生存、增殖相关的多个信号转 导途径的特征，因此HSP90抑制剂可以成为具有广泛且有效的抗癌作用的药剂。另外，与 来自正常细胞的HSP90相比，来自癌细胞的HSP90的活性高，对ATP和抑制剂的亲和性高， 从这一见解出发，可以期待HSP90抑制剂成为癌选择性高的药剂（非专利文献5)。目前， 进行着作为抗癌剂的多种HSP90抑制剂的临床开发，最先进行开发的格尔德霉素的衍生物 17_ 稀丙基氨基 _17_ 去甲氧基格尔德霉素（17-allylamin〇-17-desmethoxygeldanamycin， 17-AAG)，除了以单剂开发之外，也实施了与各种抗癌剂的并用试验（非专利文献3、4)。然 而，17-AAG被指出了难溶性、溶液中的不稳定性、经口吸収性低、肝毒性等问题（非专利文 献4、5)，因而需要新型的HSP90抑制剂。此外，也有报告指出，HSP90抑制剂不仅具有抗癌 作用，还可以成为对自身免疫疾病、炎症性疾病、帕金森病-阿尔茨海默氏症-亨廷顿氏病 这些中枢神经系统疾病、病毒感染性疾病、循环器官疾病等的治疗剂（非专利文献2、非专 利文献6)。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1 :国际公开W02007035620号公报
[0008] 专利文献2 :国际公开W02008024978号公报
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献 1:NatureReviewsCancer5, 761-772 (2005)
[0011] 非专利文献 2:TRENDSinMolecularMedicine6, 283-290 (2004)
[0012] 非专利文献 3:ClinCanRes15,9-14(2009)
[0013] 非专利文献 4:CurrentOpinioninPharmacology8, 370-374 (2008)
[0014] 非专利文献 5:DrugResistanceUpdates12,17-27 (2009)
[0015] 非专利文献 6:BMCNeuroscience9(Suppl2)，2008
【发明内容】
[0016] 发明所要解决的课题
[0017] 本发明的课题在于提供一种具有HSP90抑制作用、且具有细胞增殖抑制效果的新 型的氮杂二环式化合物。另外，本发明的另一个课题在于，基于HSP90抑制作用，提供一种 对于与该HSP90相关的疾病，特别是对于癌的预防和/或治疗有用的医药。
[0018] 用于解决课题的方法
[0019] 本发明的发明者们对于具有HSP90抑制作用的化合物进行了深入研宄，结果发 现，在氮杂二环式化合物的4位（通式（I)中的R1)上具有不饱和杂环基的由下述通式（I) 所示的新型化合物，对HSP90具有极为优异的抑制作用，并且对癌细胞株具有优异的细胞 增殖抑制效果，从而完成了本发明。
[0020] 即，本发明提供由下述通式（I)所示的化合物或其盐。
【主权项】
1. 一种化合物或其盐，其特征在于： 所述化合物或其盐选自 2-(4_羟基环己基氨基）-4-{3_异丙基-4-(4-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-lH-咪 唑-1-基）-lH-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺、 2- (4-羟基环己基氨基）-4- {3-甲基-4- (4-(吡啶-3-基）-1H-咪唑-1-基）-1H-吡 咯并[2, 3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺、 4_ {3-异丙基-4- (4- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑-1-基）-1H-吡唑并[3, 4-b] 吡啶-1-基}-3-甲基苯甲酰胺、 3- 乙基-4- {3-异丙基-4- (4- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑-1-基）-1H-吡唑 并[3, 4-b]吡啶-l-基}苯甲酰胺、 3-(乙基氨基）-4- {4- (4- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑-1-基）-3-(三氟甲 基）-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺、 2-(乙基氨基）-4- {4- (4-(吡啶-3-基）-1H-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑 并[3, 4-b]吡啶-l-基}苯甲酰胺、 3_ (异丙基氨基）-4- {4- (4-(吡啶-3-基）-1H-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑并[3, 4-b]吡啶-l-基}苯甲酰胺。
2. -种医药，其特征在于： 含有权利要求1所述的化合物或其盐。
3. 如权利要求2所述的医药，其特征在于： 其为抗癌剂。
4. 一种医药组合物，其特征在于： 含有权利要求1所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。
5. 权利要求1所述的化合物或其盐在制造抗癌剂中的应用。
【专利摘要】本发明提供一种具有HSP90抑制作用、且具有细胞增殖抑制效果的新型氮杂二环式化合物或其盐、含有其的医药、组合物及应用。
【IPC分类】C07D471-04, A61K31-437, A61K31-444, A61P35-00
【公开号】CN104710420
【申请号】CN201510129170
【发明人】北出诚, 大久保秀一, 吉村千穗子, 山下智史, 鸳海宏美, 宇野贵夫, 河合祐一
【申请人】大鹏药品工业株式会社
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2010年7月9日
【公告号】CA2767556A1, CN102471335A, CN102471335B, EP2452940A1, EP2452940A4, EP2452940B1, US8779142, US20120108589, US20140303162, WO2011004610A1