一种孕甾-16-烯-3,20-二酮甾体衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于甾体合成技术领域，涉及17a-乙炔基-17 0 -羟基甾体衍生物制备孕 甾-16-烯-3, 20-二酮留体衍生物。
【背景技术】
[0002] 孕留-4,16-二烯-3,20_二酮及其衍生物是合成留体化合物的关键中间体，用于 制造如地塞米松、倍它米松、甲泼尼龙、氢化可的松、泼尼松等留体药物，具有很高的经济价 值。现在工业生产孕留-4,16-二烯-3, 20-二酮及其衍生物常用的方法是以孕留-5,16-双 烯-20-酮-3-羟基-3-醋酸酯（简称双烯物）为原料制备。双烯物则是由薯蓣皂素经过裂 解、氧化、水解三步生成，第一，此生产过程需要大量的硫酸，易对环境产生大量污染；第二， 随着我国环保意识的不断提高，近年来，国家加大了对皂素生产企业的环保监管力度，淘汰 了部分中小皂素生产企业，皂素供给趋紧，致使皂素价格2007年以来持续上涨，已由2007 年初的每吨13万元上涨至2013年每吨90余万元。皂素价格的提高对皮质激素生产厂家 的成本和生产经营带来极大影响；第三，薯蓣皂素的种植需大量长时间的占用土地。因此， 开发新的天然资源，寻找一种可替代双烯物的原料，能够以更低的成本和更加环保的方法 制备孕留-4,16-二烯-3, 20-二酮及其衍生物，对留体工业来说具有重要的意义。
[0003]上世纪七十年代，Marsheck，W.J?等（Appl.Microbiol. 23, 72,1972)及Sih， C.J.等（J.Am.Chem.Soc. 87，1387，1965)利用大豆榨油后的下脚料--植物甾醇经过生物 法发酵以很高收率获得可用于生产留体药物的重要中间体1，4-雄留二烯-3,17-二酮（简 称ADD)和4-烯-雄甾-3，17-二酮（简称4AD)。与目前生产广泛使用的双烯物相比，4AD 和ADD原料基于工业废料，来源更为丰富稳固，价格更加便宜，生产过程中污染很小，是一 种很有优势的原料。同时，以生物发酵法制备的4AD和ADD纯度高，有利于提高留体药物成 品的质量。若能很好的解决合成路线和工业化生产的方法，对于许多留体药物的生产技术 水平将会出现革命性的变革和大幅度的提高。
【主权项】
1. 一种孕留-16-烯-3, 20-二酮留体衍生物II的制备方法，其特征是将17a-乙炔 基-17P-羟基留体衍生物I与试剂A或含有试剂A的有机溶剂反应得到，反应温度：25°C~ 溶剂回流温度，所述试剂A为7%~15%的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液
2. 如权利要求1所述的一种孕留-16-烯-3,20-二酮留体衍生物II的制备方法，其特 征是所述的17a-乙炔基-17P-羟基甾体衍生物I为17a-乙炔基-17P-羟基-4-烯-孕 甾-3-酮或者17a-乙炔基-17 0-羟基-1，4-二烯-孕甾-3-酮。
3. 如权利要求1~2所述的一种孕甾-16-烯-3, 20-二酮甾体衍生物II的制备方法， 其特征是17a_乙炔基-17P-羟基甾体衍生物I与甲磺酸的投料比按摩尔比计算为1:4~ 1:8。
4. 如权利要求3所述的一种孕留-16-烯-3,20-二酮留体衍生物II的制备方法，其特 征是17a-乙炔基-17P-羟基甾体衍生物I与甲磺酸的投料比按摩尔比计算为1:6。
5. 如权利要求1~2所述的一种孕甾-16-烯-3, 20-二酮甾体衍生物II的制备方法， 其特征是所述试剂A为7重量百分数的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液。
6. 如权利要求1~2所述的一种孕甾-16-烯-3,20-二酮甾体衍生物II的制备方法， 其特征是反应温度优选50~60°C。
7. 如权利要求1~2所述的一种孕甾-16-烯-3, 20-二酮甾体衍生物II的制备方法， 其特征是反应在非质子有机溶剂中进行。
8. 如权利要求7所述的一种孕留-16-烯-3, 20-二酮留体衍生物II的制备方法，其特 征是所述的非质子有机溶剂选自四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯 乙烷、环己烷或正己烷中的一种或多种。
【专利摘要】本发明涉及一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是将17制备乙炔基-17备方羟基甾体衍生物I与试剂A或含有试剂A的有机溶剂反应得到，反应温度：25℃～溶剂回流温度,所述试剂A为7～15重量百分数的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液17制备乙炔基-17备方羟基甾体衍生物（I）与试剂A反应得到，反应温度：25℃～溶剂回流温度,所述试剂A为7～15%重量百分数的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液。
【IPC分类】C07J7-00
【公开号】CN104710495
【申请号】CN201310698019
【发明人】卢彦昌, 王淑丽, 韩昆颖
【申请人】天津金耀集团有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年12月14日