N-取代的苯甲酰胺类及其在治疗疼痛中的用图
【专利说明】
[0001] 本申请要求2012年5月22日申请的国际专利申请号PCT/IB2012/001324和2012 年5月23日申请的美国临时专利申请号61/650,934以及2013年3月14日申请的美国临 时专利申请号61/785, 601的优先权。上述参考的申请的全部内容在此引入本文作为参考。
技术领域
[0002] 本发明涉及在哺乳动物中用于治疗和/或预防的有机化合物，并且具体涉及钠通 道（例如，NAVL 7)抑制剂，其可用于治疗钠通道介导的疾病和病状例如疼痛，以及与钠通 道介导有关的其它疾病和病状病状。
[0003] 发明背景
[0004] 电压门控钠通道，即在神经、肌肉和其它电兴奋细胞中产生动作电位的跨膜蛋 白，是正常感觉、情感、思考和动作所必需的组分（Catterall，W. A.，Nature (2001)，Vol. 4 09, pp. 988-990)。这些通道由与辅助的β亚基有关的经高度加工的α亚基组成。形成 孔的α亚基对于通道功能已经足够，但通道门控的动力学与电压依赖性部分地通过β 亚基修饰（Goldin et al·，Neuron (2000)，Vol. 28, ρρ· 365-368)。电生理记录、生化纯化 和分子克隆已鉴别了十种不同的钠通道α亚基和四种β亚基（Yu，F.H.，et al.，Sci. STKE (2004)，253 ;和 Yu, F. Η·，et al.，Neurosci. (2003)，20:7577-85)。
[0005] 钠通道的特征包括当跨可兴奋细胞质膜的电压去极化时的快速活化与失活 (电压依赖性门控），以及钠离子通过蛋白质结构内部的传导孔的有效和选择性传导 (Sato, C，et al.，Nature (2001)，409:1047-1051)。在负的或超极化膜电位下，钠通道关 闭。膜去极化后，钠通道快速开启，然后失活。通道仅在开启状态传导电流，且一旦失活，则 在其能够再度开启之前必须返回为膜超极化所偏爱的静息态。不同的钠通道亚型在其活化 和失活的电压范围以及其活化和失活动力学方面不同。
[0006] 蛋白的钠通道家族已被广泛研究并且显示涉及许多重要的身体机能。该领 域中的研究已鉴别了导致通道功能和活性的主要变化的α亚基变体，所述主要变化 能够最终造成主要的病理生理学病状。该蛋白家族的成员以NaVL X表示，其中X = 1 至 9。NaVL 1 和 NaVL 2 在脑中高度表达（Raymond, C. Κ.，et al.，J. Biol. Chem. (2004),279(44) :46234-41)并且对正常脑功能是至关重要的。人类NaVL 1中一些功能突 变的丧失导致癫痫，这显然是因为这些通道中的很多在抑制性神经元中表达（Yu，F. H.，et al.，Nat Neurosci (2006),9(9), 1142-9)。因此，在 CNS 中阻断 NaVL 1 可能适得其反，因为 其可产生兴奋过度（hyperexcitability)。然而，NaVL 1还在周围神经系统中表达并且阻 断可提供镇痛活性。
[0007] NaVL 3主要在胎儿中枢神经系统中表达。它在周围神经系统中以非常低的水 平表达或者根本不表达，但在大鼠神经系统损伤后在背角感觉神经元中的表达是上调的 (Hains，B.D.，et al.，J. Neurosci. (2003) ,23 (26): 8881-92)。因此，它是用于治疗神经损 伤后疼痛的可诱导靶标。
[0008] NaVL 4主要在骨豁肌中表达（Raymond, C. K.，et al.，op. cit.)。已经显示该基因 中的突变对包括麻搏（paralysis)在内的肌肉功能具有深刻的影响（Tamaoka A. ,Intern. Med. (2003)，（9) :769-70)。
[0009] NaVL 5主要在心肌细胞中表达（Raymond, C. K.，et al.，op. cit.)，所述心肌细胞 包括心房、心室、窦房结、房室结和心脏浦肯野（Purkinje)纤维。心脏动作电位的快速上 升与经过心脏组织的快速脉冲传导是由于NaVL 5的开启。NaVL 5功能的异常可导致多种 心律失常（cardiac arrhythmias)的发生。人类NaVL 5的突变导致多发性心律失常综合 征（multiple arrhythmic syndromes)，其包括例如长 QT3 (LQT3)、Brugada 综合征（BS)、 遗传性心脏传导缺陷（inherited cardiac conduction defect)、突发性原因不明夜间粹 死综合征（suddenunexpected nocturnal death syndrome) (SUNDS)和突发性婴儿粹死 综合征（sudden infant death syndrome) (SIDS) (Liu, H. , et al. , Am. J. Pharmacogenomi cs (2003)，3 (3) : 173-9)。钠通道阻断剂疗法已被广泛地用于治疗心律失常。
[0010] NaVL 6是遍及中枢和周围神经系统广泛分布的电压门控钠通道。它在有髓鞘神 经兀的郎飞（Ranvier)结中高密度地表达（0&1(1?^11，]\!1.，6七31.，？1'〇(3.似1:1.八〇&(1.3(3；[· USA (2000)，97(10):5616-20)。
[0011] NaV1.7是基因 SCN9A编码的河豚毒素敏感性电压门控钠通道。人类NaV1.7 最初克隆自神经内分泌细胞（Klugbauer，Ν·，et al.，1995EMB0 J.，14 (6) : 1084-90.) 而大鼠 NaVL 7则克隆自嗜铬细胞瘤PC12细胞系（1'〇16(1〇4四1，^.，6丨&1.，？1'〇(3· Natl. Acad. Sci. USA (1997)，94:1527-1532)和大鼠背根神经节（Sangameswaran, L.，et al.，（1997)，J. Biol. Chem.，272(23) : 14805-9)。NaVL 7 主要在外周神经系统中表达，尤 其是在伤害性感受器以及嗅觉神经元和交感神经元中。已经显示NaVL 7的抑制或阻断 导致镇痛活性。在主要感受伤害的感觉神经元亚组中敲除NaVL 7表达导致对炎性疼痛 的抵抗（Nassar，et al.，op. cit.)。同样，人类中功能突变的丧失导致先天性痛觉丧失 (congenitalindifference to pain) (CIP)，其中所述个体对炎性和神经性疼痛两者都 有抗性（Cox，J.J.，et al.，Nature(2006) ;444:894_898;Goldberg，Y.P.，et al.，Clin. Genet. (2007) ;71:311-319)。相反，已经在两种人类遗传性疼痛疾病中建立了 NaVL 7 功能突变的获得：原发性红斑性肢疼痛（primary erythromelalgia)和家族性直肠疼痛 (familial rectal pain) (Yang, Y.，et al.，J. Med. Genet. (2004)，41 (3): 171-4)。此外，对 通道门控的时间和电压依赖性具有极细微影响的单核苷酸多态性（R1150W)对疼痛感觉具 有极大影响（Estacion，M.，et al·，2009. Ann Neurol 66:862-6 ;Reimann，F.，et al. ,Proc Natl Acad Sci U S A(2010)，107:5148-53)。约10%的患有各种疼痛疾病的患者具有赋予 疼痛更大敏感性的等位基因且因此更有可能对NaVL 7的阻断作出响应。因为NaVL 7在感 觉和交感神经元两者中都表达，所以可预期增强的疼痛感觉将伴随着心血管异常例如高血 压，但尚未报道相关性。因此，CIP突变和SNP分析两者都表明人类疼痛响应对NaVL 7电 流的变化比对自主功能的扰动（perturbation)更敏感。
[0012] NaVL 8主要在周围神经系统的感觉神经节例如背根神经节中表达（Raymond, C. K.，et al.，op. cit.)。对于NaVL 8未鉴别出产生改变的疼痛响应的人类突变。NaVL 8与 大部分神经元NaV的不同在于其对河豚毒素的阻断不敏感。因此，可用河豚毒素隔离通过 该通道负载的电流。这些研究已显示，在一些背根节神经元中，总钠电流的相当一部分是 NaVL 8 (Blair, N. T.，et al·，J Neurosci (2002) ,22:10277-90)。已经通过使用反义 DNA 或 小干扰RNA实现大鼠中NaVL 8的敲低（knock-down)，并且在脊神经结扎和慢性压迫性损 伤（chronic constriction injury)模型中实现神经病理性疼痛的几乎完全逆转（Dong, X. W.，et al·，Neuroscience (2007) ,146:812-21 ;Lai J.，et al. Pain (2002) ,95:143-52)。因 此，基于该NaV同工型的有限组织分布和由通道表达的敲低产生的镇痛活性，NaVL 8被视 为用于镇痛剂的有前景靶标。
[0013] NaV 1. 9也是主要在背根节神经元中表达的对河豚毒素不敏感的钠通 道（Dib_Hajj，S.D.，et al.(参见 Dib-Hajj，S.D.，et al·，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1998)，95(15):8963_8)。它还在肠道神经元，尤其是肠肌丛（myenteric plexus)中 表达（Rugiero, F.，et al·，J Neurosci (2003) ,23:2715-25)。该 NaV 同工型的有限组 织分布表明其可为镇痛剂的可用祀标（Lai，J.，et al.，op.cit. ;Wood，J.N.，etal.，op. cit. ;Chung，J. M.，et al.，op. cit. )。NaV1.9的敲除导致对一些形式的炎性疼痛的抵抗 (Amaya, F. , et al. , J Neurosci(2006), 26:12852-60 ；Priest, B. T. , etal. , Proc Natl Acad Sci U S A(2005), 102:9382-7)。
[0014] 长期以来，该密切相关的蛋白家族已被公认为治疗性干预的靶标。钠通 道被各种药理学药剂IE向。这些药剂包括神经毒素（neurotoxin)、抗心律失常药 (antiarrhythmic)、抗惊厥药（anticonvulsant)和局部麻醉剂（local anesthetic) (England, S. , et al., Future Med Chem(2010), 2:775-90 ；Termin, A. , et al. , Annual Reports in Medicinal Chemistry(2008), 43:43-60)。当前作用于钠通道的药理学药 剂都在α亚基上具有受体位点。已鉴别出神经毒素的至少六个不同的受体位点和局 部麻醉剂及相关药物的一个受体位点（CestSle, S. , et al. , Biochimie(2000), Vol. 82, ρρ·883-892)。
[0015] 小分子钠通道阻断剂或局部麻醉剂及相关抗癫痫药和抗心律失常 药与位于钠通道孔隙的内部空腔中的重叠受体位点相互作用（Catterall，W. A.，Neuron (2000)，26:13-25)。来自四个结构域中至少三个的S6节段中的氨基酸残基 有助于该复杂药物受体位点，其中IVS6节段起主导作用。这些区域高度保守，并因此迄 今已知的大部分钠通道阻断剂以类似效力与所有通道亚型相互作用。然而，可制备具 有用于治疗癫痫症（例如，拉莫三嗪（Iamotrignine)、苯妥英（phenytoin