用于合成和使用造影剂的组合物、方法以及系统的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请案
[0002] 本申请案根据35 U.S.C. § 119(e)的规定要求2012年8月10申请的美国临 时专利申请案U.S.S.N. 61/682, 185和2013年3月15日申请的美国临时专利申请案 U. S. S. N. 61/794, 277的优先权，所述申请案中的每一者以引用的方式并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明涉及适用作造影剂的化合物、其组合物、其合成和使用方法以及其前驱体。
【背景技术】
[0004] 粒线体为分散在大多数真核细胞的胞溶质中的膜封闭型胞器。粒线体尤其浓缩在 心肌组织中。
[0005] 粒线体复合物1( "MC-1"）为46个不同次单位的膜结合蛋白复合物。这种酶复 合物为构成哺乳动物粒线体中的呼吸链的三种能量转换复合物之一。这种NADH-泛醌氧化 还原酶为穿过呼吸链，最后促使氧气还原成水的大部分电子的进入点（生物物理学评论季 刊（Q. Rev. Biophys.) 1992, 25, 253-324)。MC-I 的抑制剂的实例包括鱼藤素（deguelin)、 杀粉蝶菌素 A(piericidin A)、必西陡-3 (ubicidin-3)、罗林素 -I (rolliniastatin-l)、 罗林素_2(布拉他辛（bullatacin))、辣椒碱（capsaicin)、比达本（pyridaben)、芬普螨 (fenpyroximate)、安密妥（amytal)、MPP+、喹啉以及喹诺酮（BBA 1998, 1364, 222-235)。研 究已显示，中断粒线体的正常功能可在粒线体中，且因此在富含粒线体的心肌组织中有利 地浓缩某些化合物。包括造影部分（例如 18F)的化合物可适用于测定化合物的这类积聚， 从而提供用于心肌灌注造影的有价值的诊断标记。另外，这类化合物可用于诊断冠状动脉 疾病（CAD)。
[0006] CAD为现代工业化国家中的主要死亡原因，并且先前已发现，在休息时和在压力期 间（运动或药物冠状动脉扩张）的区域心肌灌注评估对非侵袭性诊断CAD来说是重要的。 虽然在一些实施例中，用正电子发射断层摄影法（Positron Emission Tomography ;PET)进 行心肌灌注造影（myocardial perfusion imaging ;MPI)相比于单光子发射电脑断层摄影 术（single photon emission computed tomography ;SPECT)已显不为优越的，但PET MPI 的广泛临床用途已受到先前可用的PET心肌灌注示踪剂的限制。
[0007] 已发展若干种PET血流示踪剂，如氯化铷-82 (82Rb)、氨氮-13(13N)以及水的 氧-15 (15O)，并且经验证用于评估心肌灌注。13N和15O为具有短半衰期的回旋加速器产生的 同位素。因此，其用途限于具有现场回旋加速器的设施。尽管 82Rb为一种产生剂产生的示 踪剂，但其短半衰期、产生剂的高成本以及不能联合踏车运动进行研究已使得这种示踪剂 于广泛使用为不实际的。然而，包含 18F的示踪剂已用作造影剂。
【发明内容】
[0008] 在广义上，本发明提供适用作造影剂或造影剂前驱体的化合物和其组合物、其试 剂盒、其使用方法以及合成所提供的化合物的方法。
[0009] 在一些实施例中，提供包含以下结构的化合物：
[0010]
【主权项】
1. 一种化合物，其包含以下结构：
或其医药学上可接受的盐，其中： R1选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任 选地经取代的烷氧基、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的 杂芳基以及造影部分； R2选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任 选地经取代的烷氧基、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的 杂芳基、卤基、卤烷基、-NO2W及造影部分； R3选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任 选地经取代的烷氧基、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的 杂芳基、卤基、卤烷基、-CN、-NO2以及造影部分； J选自由以下各项组成的群组：N(R7)、S、0、C( = 0)、C( = 0)0、0C( = 0)、C( = 0)N(R7)、N(R7)C( = 0)、CH20 以及键； R4和R5各自独立地选自由氢、任选地经取代的烷基以及造影部分组成的群组，或任选 地R4和R5中的任何两者相连以形成环； n为 0、1、2 或 3 ; W为杂芳基、萘基、杂环基或芳基； 每个R6独立地选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代 的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的烷氧基、任选地 经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代 的芳基、任选地经取代的杂芳基、卤基、卤烷基、-N(R7)2、_N02、-OH、-C( = 0)R8、-C( = 0) 0R8、-0C( = 0)R8、-C( = 0)N(R7)2、-N(R7)C( = 0)1?8、-〇队-51〇?9)3、-8〇?9'） 3、-(?8以及造影 部分； m为 0、1、2、3、4、5、6 或 7 ; 每个R7独立地选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的 烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的烷氧基、任选地经取 代的烷氧基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、卤基、卤烷基以及造影部 分，或任选地任何两个R7可相连以形成环； 每个R8独立地选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的 杂烷基、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、卤烷 基以及造影部分； 每个R9独立地选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的 芳基、齒烷基、卤素以及造影部分；且 每个R9'独立地选自由以下各项组成的群组：齒基、任选地经取代的烷基、任选地经取 代的芳基以及造影部分； 其限制条件为在所述化合物中存在至少一个造影部分；且 其限制条件为当W为芳基时，a)R3不为卤基、烷基或卤烷基，或b)至少一个R6选 自由以下各项组成的群组：任选地经取代的炔基、任选地经取代的烯基、经-CN取代 的烷基、经_C( = 0)0R8取代的烷基、经_C( = 0)R8取代的烷基、经4〇〇2取代的烷 基、-〇队-勵 2、，0?7)2、-<：( = 0)(?8、-0(：( = 0)1?8、-(：( = 0)1?8、-(：( = 0)叭1?7)2以及，(1〇 C( = 0)R8。
2. -种化合物，其包含以下结构：
或其医药学上可接受的盐，其中： R1选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任 选地经取代的烷氧基、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的 杂芳基以及造影部分； R2选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任 选地经取代的烷氧基、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的 杂芳基、卤基、卤烷基、-NO2W及造影部分； R3选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任 选地经取代的烷氧基、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的 杂芳基、卤基、卤烷基、-CN、-NO2以及造影部分； J选自由以下各项组成的群组：N(R7)、S、0、C( = 0)、C( = 0)0、0C( = 0)、C( = 0)N(R7)、N(R7)C( = 0)、CH20 以及键； 每个R4、R5和R11独立地选自由氢、任选地经取代的烷基以及造影部分组成的群组，或 任选地任何两个R4或任何两个R5相连以形成环； q和r各自独立地为0、1、2或3 ; Z选自由以下各项组成的群组：芳基、杂芳基、杂环基以及键； 每个R6独立地选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代 的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的烷氧基、任选地 经取代的芳氧基、任选地经取代的杂芳氧基、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代 的芳基、任选地经取代的杂芳基、卤基、卤烷基、-N(R7)2、_N02、-OH、-C( = 0)R8、-C( = 0) 0R8、-0C( = 0)R8、-C( = 0)N(R7)2、-N(R7)C( = 0)1?8、-〇队-51〇?9)3、-8〇?9'） 3、-(?8以及造影 部分； m为 0、1、2、3、4、5、6 或 7 ; 每个R7独立地选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的 烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的烷氧基、任选地经取 代的烷氧基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、卤基、卤烷基以及造影部 分，或任选地任何两个R7可相连以形成环； 每个R8独立地选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的 杂烷基、任选地经取代的烷氧基烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、卤烷 基以及造影部分； 每个R9独立地选自由以下各项组成的群组：氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的 芳基、齒烷基、卤素以及