三取代吡啶并[3,2-d]嘧啶及其制备方法和治疗用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及吡啶并[3, 2-d]嘧啶类新型衍生物及其制备方法。本发明还涉及所述 新型衍生物尤其作为激酶抑制剂的治疗用途。
【背景技术】
[0002] 对组成细胞信号传导级联的酶的抑制一直是一个被大力研宄的课题。其中， PI3K-Akt-mTor是最普遍被过度调节的级联之一。
[0003] "哺乳动物雷帕霉素靶蛋白" (mTOR)为PIKK激酶家族中的一员。其呈现为一类分 子量高且序列与PI3K序列相类似的非典型丝氨酸/苏氨酸激酶。在癌症中，mTOR被频繁 过度激活，从而验证该酶为治疗靶点。目前，两种天然生物碱被用作临床药物，分别为坦罗 莫司与依维莫司。
[0004] "磷脂酰肌醇3-激酶"（PI3K)，就其本身而言，为一类十分普遍的酶，其可将磷脂 酰肌醇-4, 5-二磷酸（PIP2) 3位的羟基磷酸化。此反应生成磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸 (PIP3)，并随之引发有利于细胞凋亡、细胞增殖、血管生成、或细胞周期进程的多级反应。 PI3K为由催化亚基pllO和调控亚基p85组成的异二聚体。催化亚基pllO具有α、β、γ 和δ四种异构体。然而，此催化亚基的每一种异构体是否起主要作用取决于特定病理类 型。ΡΙ3Κα涉及多种癌症，而ΡΙ3Κβ似乎仅在几种专属癌症以及血检的形成中有所涉及。 异构体ΡΙ3Κγ和ΡΙ3Κδ涉及免疫应答，即炎症机制和自身免疫性疾病。
[0005] 同时抑制这两种酶可获得有效的癌症治疗效果。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供新型ΡΙ3Κ抑制剂。
[0007] 本发明的目的在于提供新型mTOR抑制剂。
[0008] 本发明的目的在于提供新型PI3K和mTOR双重抑制剂。
[0009] 本发明的目的在于提供可直接或选择性地靶向PI3K和mTOR激酶的新型PI3K和 mTOR激酶抑制剂。
[0010] 本发明涉及以下通式（I)的化合物：
[0011]
【主权项】
1. 一种以下通式（I)的化合物：
其中： -R1选自： ?包括5~30个原子的可被选择性取代的（杂）芳基，或 ? -NRaRb基团，其中，RdPRb与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原子的 杂环，所述杂环可选择性地包括SO2自由基或者选自氮、氧或硫的另一个杂原子，所述杂环 可被选择性取代； -R2选自： ?选自氟、溴和碘的卤素原子， ?包括5~30个碳原子的可被选择性取代的芳基，或 ?_NR'aR'b基团，其中，R' 3和1?'b与键合于其上的氮原子共同形成一包括5~30个原 子的杂环，所述杂环可选择性地包括SO2自由基或者选自氮、氧或硫的另一个杂原子，所述 杂环可被选择性取代；以及 -R3选自： ?选自氟、氯和碘的卤素原子， ?包括1~20个碳原子的可被选择性取代的烯基； ?-C(0)R。基团，其中，R。选自氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的烷基， ? -C(0)0R'。基团，其中，R'。选自氢原子或包括1~10个碳原子的可被选择性取代的 烷基， ? -C(Re) =N-(ORd)基团，其中，Rd和1^独立选自氢原子或包括1~10个碳原子的烷 基， ?包括3~20个原子的可被选择性取代的杂环烷基，或 ?包括1~20个碳原子的可选择性地被至少一个取代基取代的烷基； 且满足条件：&和1?2中的至少一个为对应的-NRA或-NR'aR'b基团， 及其药学上可接受的盐，水合物或多态晶体结构，外消旋盐，非对映立体异构体或对映 异构体。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自： ?包括5~30个碳原子的可被选择性取代的芳基，或 ? -NR'aR'b基团，其中，R'JPR'b如权利要求1中所定义。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Ri选自： ?包括5~30个原子的可被选择性取代的（杂）芳基，或 ? -NRaRb基团，其中，RjPRb如权利要求1中所定义。
4. 下式（1-3-1)的如权利要求1至3中任一项所述的化合物：
其中，馬和R3如权利要求1中所定义。
5. 下式（1-5-1)的如权利要求1至3中任一项所述的化合物：
其中，&和R3如权利要求1中所定义。
6. 下式（I-I)的如权利要求1至3中任一项所述的化合物：
其中，Hal为选自氟、氯和碘的卤素，&和R2如权利要求1中所定义。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于，选自下列化合物：
9. 一种药用组合物，包括与药学上可接受的载体组合的如权利要求1至7中任一项所 述的通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐。
10. 如权利要求1至7中任一项所述的化合物作为PI3K和/或mTOR酶抑制剂的用途。
11. 如权利要求1至7中任一项所述的化合物用于治疗和预防PI3K酶和/或mTOR酶 失调相关疾病的用途。
12. 如权利要求11所述的化合物用于治疗或预防选自下列病状的用途：癌症，如肺癌、 肾癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、结肠癌、前列腺癌、白血病；或非退行性疾病，如关节炎、炎 症、硬化症、肾小球肾炎、银肩病、过敏、哮喘、糖尿病、血栓栓塞性疾病、自身免疫性疾病。
【专利摘要】本发明涉及以下通式(I)的化合物，其中，R1尤为-NRaRb基团，Ra和Rb与键合于其上的氮原子共同形成一包括5～30个原子的杂环，R2尤为包括5～30个原子的芳基，R3尤为包括1～20个碳原子的烯基。
【IPC分类】C07D413-14, A61K31-506
【公开号】CN104718203
【申请号】CN201380049835
【发明人】西尔万·鲁捷, 海伦·伯纳黛特, 弗雷德里克·比朗, 玛丽-奥德·伊尔贝勒, 蒂博·索拉特, 杰哈·吉约梅
【申请人】国家科学研究中心, 奥尔良大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年8月16日
【公告号】CA2881110A1, EP2885297A1, US20150203489, WO2014027081A1