一种6-氯甲基嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明设及一种化合物的制备方法，特别是设及一种地匹福林盐酸盐关键中间体 6-氯甲基喀晚-2, 4-(lH，3H)-二酬（I)的新制备方法，属于有机合成领域。
【背景技术】：
[0002] TAS-102是一种新型的核巧类抗癌药物，它含有S氣胸巧（trifluridine，FTD)和 地匹福林盐酸盐（tipiracilhy化ochloride,TPI)。其中，S氣胸巧是TAS-102的活性组成 部分，能够直接和癌症的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能。但是S氣胸巧在体内 会被胸腺喀晚磯酸化酶大量降解为非活性状态，而地匹福林盐酸盐可W有效的减缓=氣胸 巧的降解，最新研究表明，该样的药物组合可能会给新转移性结肠癌患者带来希望，并且可 能会被用于结肠癌患者的早期治疗。此治疗也可能配合奥沙利销或依立替康同时使用。研 究表明TAS-102的前景十分光明。6-氯甲基喀晚-2, 4-(1H，3H)-二酬是制备地匹福林盐酸 盐的关键中间体。地匹福林盐酸盐和6-氯甲基喀晚-2, 4-(lH，3H)-二酬的分子结构式如 下：
[0003]
【主权项】
1. 一种6-氯甲基嘧啶-2, 4-(1Η，3H)-二酮制备方法，其特征在于包含以下步骤： 步骤1，有机溶剂中，乳清酸II酯化，制得化合物III ;
步骤2,化合物III在碱性条件下，还原试剂的作用，制得化合物IV ;
步骤3,有机溶剂中，催化剂的作用下，化合物IV在氯代试剂作用下，生成2-氯甲基嘧 啶；
其中R为取代或未取代的C1-C6烷基。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述酯化反应包括乳清酸在DMF 催化下通过氯代试剂制备酰氯，再醇解的步骤。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氯代试剂选自二氯亚砜，草酰 氯，醇选自取代或未取代的C1-C6烷基醇，氯代试剂，DMF，醇与乳清酸的摩尔投料比为1~ 20 :0.03~1 :1~30 :1，所述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烧，1，2_二氯乙烧，四氢呋喃，DMF， 二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，氯仿或上述溶剂的任意组合，反应温度为室温至溶剂回流温度。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氯代试剂为二氯亚砜，醇为甲 醇；氯代试剂，DMF，醇与乳清酸的摩尔投料比为1~6 :0. 1~1 :1~10 :1，溶剂是1，2-二 氯乙烷，反应温度为溶剂回流温度。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述碱可以是无机碱或有机 碱，所述无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢 氧化锂，叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙酸钾碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺，所 述还原试剂选自硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠。所述碱与化合物III的摩尔投料 比为0. 01~0. 1 :1，所述还原试剂与化合物III的摩尔投料比为20~1 :1。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱是氢氧化钠，其与化合物III 的摩尔投料比〇. 02~0. 03 :1，所述还原试剂为硼氢化钠，其与化合物III的摩尔投料比为 2. 5 ~1 :1〇
7. 如权利要求5-6所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自DMSO,乙腈，二 氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合， 所述反应温度为0~100度。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂为水，所述反应温度为 10~15度。
9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述有机溶剂选自乙腈，二 氯甲烧，1，2-二氯乙烧，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙醋，甲苯，氯仿或上述 溶剂的任意组合，所述氯代试剂选自二氯亚砜，草酰氯，其与化合物IV的摩尔投料比为1~ 20 :1 ;所述催化剂为DMF，其与化合物IV的摩尔投料比为0. 03~1 :1。
10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的氯代试剂为二氯亚砜，其与化 合物IV的摩尔投料比为1~6 :1，DMF与化合物IV的摩尔投料比为0. 1~1 :1，反应溶剂 为1，2-二氯乙烷，反应温度为40~45度。
【专利摘要】本发明公开了一种6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮的制备方法，乳清酸经酯化，还原，氯代得到6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮。本发明使用简便易得的乳清酸作为起始原料，避免使用剧毒试剂二氧化硒，对环境友好，反应易操作，安全性好，可工业化生产。
【IPC分类】C07D239-54
【公开号】CN104725324
【申请号】CN201510128492
【发明人】李硕梁, 杨成武, 杨波, 李纲琴, 高强, 郑保富
【申请人】上海皓元生物医药科技有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年3月23日