丙型肝炎病毒抑制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有丙型肝炎病毒抑制活性的化合物或 其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，W及含有该些化合物的药物组合物和 该些化合物或组合物在药物制备中的应用。
【背景技术】
[0002] 丙型病毒性肝炎（ViralhepatitisC)是由丙型肝炎病毒化epatitisC virus,HCV)引起的肝脏急、慢性炎症的传染性疾病，HCV感染后极易演变为慢性肝病，如慢 性肝炎、肝硬化和肝癌等，严重影响人们身体健康。
[0003]HCV属于黄病毒科，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，W 阿拉伯数字表示HCV基因型，W小写的英文字母表示基因亚型，其中基因1型呈现全球性的 分布，占所有HCV感染的70%W上，中国人群的主要感染类型是HCV化亚型。经研究发现 HCV的正链RNA的5'和3'端都含有非编码区扣TR)，UTR之间是一个大的多蛋白开放阅读 框架（0RF)。0RF编码一个长约3000个氨基酸的多蛋白前体，经宿主编码的信号肤酶及HCV 编码的蛋白酶共同作用，裂解为多种HCV成熟蛋白。HCV成熟蛋白包括4个结构蛋白和6个 非结构蛋白，其中6个非结构蛋白分别命名为NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B。研究表明， 6个非结构蛋白在HCV的复制中起着非常重要的作用，如NS3,调节NS3丝氨酸蛋白酶的活 性，NS5A为一种磯酸化蛋白，含有干扰素敏感性决定区域，在干扰素疗效预测、病毒复制、抗 病毒抗性、肝细胞癌变等方面具有重要作用，已经成为HCV非结构蛋白研究的重点。
[0004] 当前，HCV感染的治疗方式一般为重组干扰素a单独或与核巧类似物利己韦林联 合治疗，但是无论是干扰素还是利己韦林，都存在着多个禁忌症，具有有限的临床益处。因 此，对能够有效治疗HCV感染的药物仍然有着很大的需求。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供通式I的一类具有HCV抑制作用的化合物或其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
[0006]
【主权项】
1. 通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中： X1选自 0、s、N 和 CF2; L1、L2分别独立地选自芳基、杂芳基、-芳基-芳基-、-芳基-杂芳基-、-杂芳基-杂 芳基_，所述的芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环 烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氣基烷基、竣基烷基、氛基烷基、硝基烷基、环 烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基、双烷基 氨基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、烷氧基酰基、烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰 基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基 醜基、双烷基氣基醜基烷基、烷基醜基氣基、烷基醜基氣基烷基取代； P、q分别独立地选自1、2和3 ; RpR2分别独立地选自氧、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述的烷基、环烷基、 杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷 基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、竣基烷基、单烷基氣基、双烷基氣基、烷基醜基、 烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基取 代； 分别独立地选自氧、烷基、环烷基、杂环烷基，所述的烷基、环烷基或杂环烷基可以 被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂 芳基取代；和 R5、R6分别独立地选自氧、卤素、羟基、氣基、竣基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基，其中，m和η分别独立地选自1、2和3,当m或η为2时， 各1?5或R 6与其连接的C原子可形成环烷基或杂环烷基；所述的羟基、氨基、羧基、烷基、环 烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧 基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、竣基烷基、单烷基氣基、双烷基 氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、 烷基醜基氣基取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前 药，其中，所述式I为式Ia，
其中，C*为S构型。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或 前药，其中： L1、L2分别独立地选自苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑并吡啶 基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异 噻唑基、噁二唑基、三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑 并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑 基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、Cp ltl 烷基、C3_1(l环烷基、C 3_1(|杂环烷基、C Htl烷氧基、卤代C Htl烷基、羟基-C Htl烷基、氨基-C η。 烷基、羧基-CVltl烷基、氰基-C Htl烷基、硝基C Htl烷基、C 3_1(|环烷基-C H烷基、C 3_1(|杂环烷 基-Cp6烷基、C Htl烷氧基-C H烷基、单C Htl烷基氨基、单C Htl烷基氨基-C H烷基、双C Htl 烷基氨基、双C1M烷基氨基-C H烷基、C Htl烷基酰基、C Htl烷基酰基-C H烷基、C Htl烷氧基 酰基、CVltl烷氧基酰基-C H烷基、C Htl烷基酰基氧基、C Htl烷基酰基氧基-C H烷基、氨基酰 基、氨基酰基-CV6烷基、单C Htl烷基氨基酰基、单C Htl烷基氨基酰基-C H烷基、双C Htl烷基 氨基酰基、双C1M烷基氨基酰基-C H烷基、C Htl烷基酰基氨基、C Htl烷基酰基氨基-C H烷 基取代； Rp R2分别独立地选自氢、C H烷基、C 3_8环烷基、C 3_8杂环烷基、芳基或杂芳基，所述的 CV6烷基、C 3_8环烷基、C 3_8杂环烷基、芳基或杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氣基、竣 基、氰基、硝基、Cp 6烷基、C 3_8环烷基、C 3_8杂环烷基、C H烷氧基、羟基-C H烷基、羧基-C H 烷基、单Cp6烷基氨基、双C H烷基氨基、C H烷基酰基、C H烷氧基酰基、C H烷基酰基氧基、 氨基酰基、单Cp6烷基氨基酰基、双C H烷基氨基酰基、C H烷基酰基氨基取代 馬、&分别独立地选自氢*、c K烷基、C 3_8环烷基、C 3_8杂环烷基，所述的C i_6烷基、C 3_8环 烷基或c3_8杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C H烷基、C 3_8环 烷基、c3_8杂环烷基、C H烷氧基、芳基、杂芳基取代；和 R5、R6分别独立地选自氧、氛基、羟基、氣基、C i_6烷基、C 3_8环烷基、C 3_8杂环烷基、卤素、 CV6烷氧基-C H烷基、芳基、杂芳基，其中，m和η分别独立地选自1、2和3,当m或η为2 时，各馬或R 6与其连接的C原子可形成C 3_8环烷基或C 3_8杂环烷基；所述的羟基、氨基、C η 烷基、C3_8环烷基、C 3_8杂环烷