四氢苯并噻唑-7-酮肟药物,制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明主要关于一种四氨苯并唾挫-7-酬目亏类化合物抗肿瘤方面的生物活性，并 对其进行合成、结构鉴定、活性测试及分析，最终确定此类化合物具有一定的体外抗胃癌活 性。
【背景技术】
[0002] 据世界卫生组织（WHO)在《世界癌症报告2014》中研究表明，恶性肿瘤已成为危害 人类公共健康的主要问题，其中肺癌、乳腺癌和胃癌在全球范围内的发病率和死亡率一直 是排在前=。自20世纪70年代W来，我国恶性肿瘤发病率和死亡率呈现出持续增长趋势。 全国肿瘤登记中屯、的陈万青对我国肿瘤登记数据及第S次全国死因调查资料的汇总和分 析发现，我国恶性肿瘤发病率在近20年间呈明显上升趋势，特别是后10年变化尤其显著， 目前每年肿瘤新发病例约309万，死亡196万，肺癌、女性乳腺癌、胃癌、肝癌和食管癌是最 常见的恶性肿瘤，占肿瘤死亡占全部死因的1/4(陈万青，郑荣寿，曾红梅，邹小农，张思 维，赫捷.2011年中国恶性肿瘤发病和死亡分析中国肿瘤，2015, 24, 1-10)。面对如此严峻 的抗癌形势，研究及开发抗肿瘤的新型药物是医药工作者的重要任务。
[0003] 苯并唾挫类化合物是一类具有广泛生物活性的含氮、硫杂环化合物，在农业生产 上可用于抗真菌（如；2-氨基-4-氯代苯并唾挫）、除草（例如：苯唾草胺）、植物生长调 节剂（如2-S氯甲基苯并唾挫）等。例如侯仲柯等在《精细化工中间体》上报道了 "N-苯 并唾挫N'-特了基酷阱类化合物的合成及生物活性研究"（2002年第32卷，第4期，19-20 页），合成了一系列苯并唾挫基酷脱类化合物并进行了杀虫、杀菌生物活性测试，发现该类 化合物通过影响和干扰害虫的正常生理活动来控制病害虫的发生。苯并唾挫类化合物在 材料领域可用于橡胶硫化促进剂、紫外吸收剂、液晶显示材料、电致发光材料W及突光探针 等。苯并唾挫类化合物在医学上可用于抗菌（如头抱唾朽钢）、抗结核病、抗寄生虫、抗风 湿病和抗病毒等广泛的生物活性。李娜等通过化学合成得到2-氯基-3-(4-甲基苯并[d] 唾挫-2-氨基）-3-苯基丙締酸醋类化合物，发现其对黄瓜花叶病毒及烟草花叶病毒具有 治疗活性，抑制率达到56. 31% (李娜，魏学，范会涛，毕亮，李向阳，杨松，胡德禹， 宋宝安.2-氯基-3-(4-甲基苯并[d]唾挫-2-氨基）-3-苯基丙締酸醋类化合物的合成 及抗病毒活性，有机化学，2011年第31卷第8期1300-1311页）。孙芳在硕±学位论文 中对治疗帕金森药物普拉克索的关键中间体2, 6-二氨基-4, 5, 6, 7-四氨苯并唾挫进行了 化学合成，（长江大学硕±学位论文，2, 6-二氨基-4, 5, 6, 7-四氨苯并唾挫的合成工艺研 究，2012)。哪剑勇设计合成了一系列苯并唾挫类化合物，并筛选了它们的抗肿瘤活性，发现 3- (4-化enzo[d]thiazol-2-yl)-l-phenyl-lH-pyrazol-3-yl)phenylacetate值PB-5)具 有较高的细胞毒性，其作用机制是通过ROS介导的AIF信号通路诱导细胞调亡（浙江大学 博±学位论文，苯并唾挫抗肿瘤药物的合成、筛选及其作用机理，2010)。综上所述，苯并唾 挫的衍生物具有良好的生物活性，而且随着越来越多的苯并唾挫抗肿瘤药物的研发，苯并 唾挫己经成为抗肿瘤药物研究中一个不可缺少的母环。
[0004] 四氨苯并唾挫类杂环的合成方法主要包括W下两大类；一是通过分子间反应合成 苯并唾挫衍生物，最常用的原料是邻氨基硫酪，目前较常见的是将其与醒、酷氯、醋、駿酸、 酸酢和膳等作用得到目的物，反应过程中大多需要使用催化剂，如多聚磯酸、多聚磯酸醋 //五氧化二磯、甲横酸和=氯化磯等。二是通过分子内自身环化合成苯并唾挫衍生物，采 用硫代酷胺或硫脈W及相应衍生物作为原料，由于硫代酷胺或硫脈可W根据实际需要自行 设计，故产物中的取代基可选择范围更大、结构多样，但缺点是反应需多步完成，反应时间 一般较长。例如，侯益华等研究了 2-氨基四氨苯并唾挫和芳香醒的缩合反应，合成了 5个 N-四氨苯并唾挫亚胺化合物，再分别与琉基己酸反应制备了 5个4-唾挫烧酬类化合物（侯 益华，白银娟，路军，杨秉勤，马怀让.N-四氨苯并唾挫亚胺的合成及反应研究，西北大 学学报（自然科学版），1999年第29卷第1期27-29页）。李凯W 4-苯二甲酯亚胺环己 醇为起始原料，经Ca (CIO)2/TEMPO/NaBr体系氧化、皿r/H2〇2体系漠代、Hantzsch环合、水解 合成抗帕金森药物盐酸普拉克索的重要中间体2, 6-二氨基-4, 5, 6, 7-四氨苯并唾挫（李 凯，牛杰.2, 6-二氨基-4, 5, 6, 7-四氨苯并唾挫的合成工艺改进，浙江化工，2013年第44 卷第9期4-6页）。
[0005] 文献研究表明，四氨苯并唾挫是一类具有中药生物活性的化合物，已在农药、医药 和材料领域重要用途，但利用该类化合物作为抗胃癌药物用途未见文献报道。本专利旨在 通过有机合成方式制备四氨苯并唾挫-4-酬目亏離类化合物，开发其作为抗胃癌药物的用 途，W药理学实验和计算化学方式探明其抗胃癌机制。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种四氨苯并唾挫-7-酬目亏药物，该药物的结构式为：
[0007]
【主权项】
1. 一种四氢苯并噻唑-7-酮肟药物，其特征在于含三唑亚甲基取代基，该药物的结构 式为：
该结构式包括四氢苯并噻唑-7-酮肟的顺式异构体及反式异构体，其结构式为：
该药物还包括上述顺反异构体药学上可接受的盐（HX)，可接受的盐包括盐酸盐、氢溴 酸盐、磷酸盐、草酸盐或硫酸盐中的任意一种。
2. -种四氢苯并噻唑-7-酮肟衍生物药物，其特征在于，该药物的结构式为：
其中，该衍生物的结构式包括顺式异构体及反式异构体，R1为烷基，R2为烷基或芳基。
3. 根据权利要求2所述的四氢苯并噻唑-7-酮肟衍生物药物，其特征在于，R 1为甲基、 乙基、正丙基、正丁基、异丙基或苄基中的任意一种，R2为
中的
4. 根据权利要求2所述的四氢苯并噻唑-7-酮肟衍生物药物，其特征在于，R 1为CH 3_、 R2关
5. 权利要求1-4任一项所述的含四氢苯并噻唑-7-酮肟的药物的组合物，其特征在于， 该组合物包括权利要求1~4任一项所述的药物，以及药学上可接受的辅料或载体。
6. -种四氢苯并噻唑-7-酮肟或其衍生物药物的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤： 1) 将2-溴环己烷-1，3-二酮（原料1)与硫代酰胺或R1C⑶順2溶于吡啶溶剂中，在 氮气保护下，搅拌、混匀，加热至70-90 °C，反应1. 5-3h后，洗涤、真空除吡啶，得到产物，将 产物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，纯化后得到2-取代-5, 6-二氢苯并[d] 噻唑-7(4H)-酮（中间体2); 2) 在氮气保护下，将中间体2在干燥的吡啶中溶解，加热至100-120°C，搅拌I. 5-3h后 冷却至常温后倒入冰-水混合物中，得到白色沉淀物，过滤沉淀物并干燥，分离，得到2-取 代-5, 6-二氢苯并[d]噻唑-7(4H)_酮肟的顺反异构体混合物（中间体3)，为白色固体，分 离纯化得到反式异构体（中间体3a)和顺式异构体（中间体3b); 3) 将中间体3溶解于无水乙腈溶剂中，加入无水碳酸钾和炔丙基溴，在70-90°C下搅拌 0. 5-1. 5h，除去溶剂乙腈，将产物用乙酸乙酯萃取后，干燥，真空浓缩，得到黄色粗产物，分 离纯化得到2-取代四氢苯并噻唑-7-酮肟醚（中间体4); 4) 取中间体4与叠氮或R2N3在研钵中混合均匀，加入碘化亚铜，室温下研磨10分钟直 到反应物完全消耗，将反应混合物用冷却水稀释，加乙酸乙酯萃取有机物，经无水硫酸钠干 燥，蒸干后得到白色固体，即为四氢苯并噻唑-7-酮肟药物或四氢苯并噻唑-7-酮肟衍生物 药物。
7. 根据权利要求6所述的四氢苯并噻唑-7-酮肟或其衍生物药物的制备方法，其特征 在于， 步骤1)中，吡啶溶剂还可以为甲醇、乙醇或甲苯中的任意一种； 步骤3)中，乙腈溶剂还可以为甲苯、苯、四氢呋喃、或二氧六环中的任意一种； 步骤4)中，乙酸乙酯萃取剂还可以为氯仿、二氯甲烷、乙醇或甲醇中的任意一种。
8. 根据权利要求6所述的四氢苯并噻唑-7-酮肟或其衍生物药物的制备方法，其特征 在于，步骤1)中，原料1与硫代酰胺的摩尔比为I :1-1. 3 ; 步骤3)中，中间体3、无水碳酸钾、炔丙基溴的摩尔比为I :1. 2-2. 5 :1-1. 5 ; 步骤4)中，中间体4、叠氮、碘化亚铜的摩尔比为：10 :8-15 :0. 8-1. 5。
9. 根据权利要求6所述的四氢苯并噻唑-7-酮肟或其衍生物药物的制备方法，其特征 在于， 步骤1)中，原料1与硫代酰胺的摩尔比为I :1 ; 步骤3)中，中间体3、无水碳酸钾、炔丙基溴的摩尔比为1 :2 :12 ; 步骤4)中，中间体4、叠氮、碘化亚铜的摩尔比为：10 :10 :1。
10.权利要求1-9任一项所述的四氢苯并噻唑-7-酮肟及其组合物、四氢苯并噻 唑-7-酮肟衍生物及其组合物、或其盐在制备治疗抗胃癌药物上的应用。
【专利摘要】本发明涉及四氢苯并噻唑-7-酮肟化合物，该药物的结构式包括四氢苯并噻唑-7-酮肟的顺式异构体及反式异构体：药物还包括上述顺反异构体药学上可接受的盐(HX)。具体制备步骤为2-溴代-1,3-环己二酮(原料1)和硫代酰胺在乙醇作溶剂的条件下回流过夜，得到2-取代四氢苯并噻唑-7-酮(中间体2)；将中间体2与盐酸羟胺在冰乙酸钠作用下无水乙醇溶剂中回流，得到2-取代四氢苯并噻唑-7-酮肟(中间体3)；将中间体3和溴丙炔溶解在无水乙腈中，在氢化钠的作用下，搅拌反应得到2-取代四氢苯并噻唑-7-酮肟醚(中间体4)；将中间体4在CuI作催化剂与叠氮中间体发生1,3-偶极环加成反应得到四氢苯并噻唑-7-酮肟类药物。并将其应用于制备治疗抗胃癌药物上。
【IPC分类】A61P35-00, C07D417-12
【公开号】CN104725367
【申请号】CN201510111459
【发明人】黄年玉, 汪鋆植, 曹成桥, 王文彬, 闫喜明, 张凡
【申请人】三峡大学
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年3月13日