光/温度敏感型两亲性嵌段聚合物胶束的制备及应用方法
【技术领域】
[0001]本发明属于高分子材料领域，具体涉及一种基于硝基苯酯和异丙基酰胺的光/温度两亲性嵌段聚合物的合成以及应用。
【背景技术】
[0002]近年来，由于刺激响应性嵌段聚合物胶束在催化、纳米技术、智能膜和药物传输领域的应用，引起了科研工作者的广泛关注。其中，光响应聚合物，由于其具有清洁、可远程控制(精确调节其波长和强度)等优势成为国内外研宄的热点之一。基于自然界中许多大分子生物过程如蛋白质、核酸和多糖等都是复杂的，设计一个包含光响应基团的多重响应性聚合物是十分必要的。
[0003]目前，对于精确调控高分子物质行为的研宄还未达到理想的效果。同时，具有光/温度双响应性的高分子材料还鲜有报道，因此，这类同时具有多重响应性、结构明确的聚合物材料得到了本领域研宄人员的关注。
【发明内容】
[0004]为了解决上述问题，本发明的目的在于提供具有对光、温度响应的双重敏感的聚合物胶束的制备方法及应用。
[0005]本发明首先用两步可逆-加成链转移的方法，首先制备出大分子链转移剂聚(氮-异丙基丙烯酰胺)，然后与具有光响应的硝基苯衍生物2-硝基苄基甲基丙烯酸酯单体聚合，得到具有光/温度双响应的两亲性嵌段聚合物，该聚合物在水溶液中自组装成胶束。
[0006]本发明的技术方案是:一种基于硝基苯酯和异丙基酰胺的光/温度敏感型两亲性嵌段聚合物胶束的制备方法，其中聚合物合成路线如图8:
[0007]该方法具体包括以下步骤:
[0008]步骤1.制备大分子链转移剂聚(氮-异丙基丙烯酰胺):分别取一定量的氮-异丙基丙烯酰胺、三硫代碳酸酯和偶氮二异丁腈按摩尔比80:1:0.2?160:1:0.2的比例混合，溶解在装有氮，氮-二甲基甲酰胺/水混合溶液(体积比为95:5?90:10)的叔伦克烧瓶中，搅拌30?40分钟至完全溶解，通氮气30?60分钟除去氧气，经过“冷冻-抽气-解冻”五到八次循环后置于65?75°C油浴锅中反应4?8小时，用液氮淬灭并敞口放置以终止此聚合反应。将反应后的溶液用截留分子量为1000?2500的透析袋在去离子水中透析36?48小时，以除去未反应的氮-异丙基丙烯酰胺和溶剂氮，氮-二甲基甲酰胺，将透析液冷冻干燥得到粗产物，然后用冷乙醚沉淀三次，在温度为45?50°C，真空干燥36?48小时，得到最终的产物大分子链转移剂聚(氮-异丙基丙烯酰胺)；
[0009]步骤2.制备嵌段聚合物，即聚(氮-异丙基丙烯酰胺)_嵌段-聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯):将2-硝基苄基甲基丙烯酸醋、步骤I制备得到的大分子链转移剂聚(氮-异丙基丙烯酰胺)和偶氮二异丁腈按摩尔比80:1:0.2?160:1:0.2的比例混合，溶解在氮，氮-二甲基甲酰胺/水的混合溶液(体积比为95:5?90:10)中，置于叔伦克烧瓶中。通30?60分钟氮气除去氧气，五到八次“冷冻-抽气-解冻”后在温度为65?75°C油浴中反应6?12小时，用与步骤I相同的方法终止此聚合反应。将反应后的溶液用截留分子量为10000?25000的透析袋在去离子水中透析48?72小时，透析液冷冻干燥得到粗产物。在正己烷中沉淀三次，在45?50°C下真空干燥24?36小时，得到纯净的产物，产物为两亲性嵌段，即聚合物聚(氮-异丙基丙烯酰胺)_嵌段-聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)(PNIPAM-b-PNBM)；
[0010]步骤3.自组装化过程:将步骤2制备得到的两亲性嵌段聚合物与四氢呋喃以质量比为1:1混合剧烈搅拌4?6小时，使其完全溶解后，加入去离子水，四氢呋喃与去离子水质量比为1:1，诱导胶束形成，再温和的搅拌4小时后，将9毫升去离子水一次性快速的加到混合溶液，最后将该溶液放置于室温下三天，使四氢呋喃完全挥发，得到具有温度和光响应的胶束溶液。
[0011 ] 进一步地，所述步骤1、2中的“冷冻-抽气-解冻”方法中，冷冻温度为-10?-20°c冷冻至冻结为准，所述抽气时间为10?30分钟。
[0012]进一步地，从上述步骤2中得到的聚合物胶束是具有核壳结构；其壳层为具有亲水性的聚(氮-异丙基丙烯酰胺)，核层为具有疏水性的聚(2-硝基苄基甲基丙烯酸酯)。
[0013]进一步地，所述方法制备得到的胶束具有协同效应，能够在不同的外场刺激条件结合下调节客体分子的动力学释放过程。
[0014]一种按照权利要求1所述的方法制备得到的聚合物胶束状自组装体。应用于外界协同刺激可控释放领域，具体如下:
[0015]将5毫克上述步骤得到的两亲性嵌段聚合物和0.5毫克尼罗红完全溶解于I毫升四氢呋喃中，在剧烈搅拌的情况下，将I毫升去离子水以每秒I微升的速度滴加到上述溶液中，诱导胶束形成，及在形成的过程中装载尼罗红。然后温和搅拌4小时，将9毫升去离子水一次性快速的加到混合溶液中，使胶束定型。将所得溶液静置一周左右，使四氢呋喃挥发，未包载的尼罗红沉降，上层清液即为装载客体分子尼罗红的胶束溶液。
[0016]本研宄所用的高分子材料是一种两亲性嵌段聚合物。两亲性聚合物是指在同一高分子中同时具有两种性质不同的相结构(如水相和油相、两种油相、两种不相容的固相等)的亲和性聚合物。两亲性聚合物在选择性溶剂(对其中一段为良溶剂，而对另一段为不良溶剂)中，可以自组装形成胶束。其中球形的高分子胶束是最常见的高分子体系，其中溶解性较差链段的形成胶束的核，而溶解性好的链段则形成胶束的壳。由于溶剂化壳层的存在，两亲性聚合物形成的胶束在一定浓度范围内可以长时间稳定存在。
[0017]两亲性聚合物自组装成的胶束可以作为药物载体，并且具有很多优点。如在体内外都较稳定，有很好的生物相容性，对溶解度很小的药物具有增溶作用，另外在表面特定修饰过的胶束能作为靶向性给药载体。胶束的疏水内核可以作为药物的储藏库，亲水外壳可以减少胶束与体内吞噬细胞的作用，有利于胶束在水中的分散性。
[0018]刺激响应性聚合物纳米凝胶在控制释放领域有着很好的应用前景。因为病灶部位细胞的温度比正常细胞的温度偏高，所以温度响应性聚合物胶束到达病灶部分时，胶束形貌发生变化，使药物得以释放。光响应聚合物胶束可以实现定点定时控制药物释放，实现更精准的药物释放。
[0019]本发明的有益效果是:本发明中所用的聚合物为光/温度敏感性两亲性聚合物高分子，通过一系列工艺制备的胶束可以装载疏水性药物分子尼罗红，该胶束在光照下，由于发生光降解反应，胶束的亲疏水平衡遭到破坏，胶束破裂，其中装载的课题分子得到释放。当温度升高到聚合物的临界相转变温度时，原本亲水的高分子链段变得疏水，从而使胶束收缩，一部分客体分子被挤出来。通过透射电镜和紫外分光光度仪等仪器证明了上述聚合物在外界刺激下的行为。本发明在药物控释领域有着广阔的应用前景。
【附图说明】
[0020]图1为制得的嵌段聚合物的氢谱核磁图谱。
[0021]图2为制得的聚(氮-异丙基丙烯酰胺)、嵌段共聚物和经紫外光照射2小时后的嵌段共聚物的临界相转变温度图。
[0022]图3为制得的聚合物胶束的透射电镜照片。
[0023]图4为聚合物胶束在温度为37°C时的透射电镜照片。
[0024]图5为聚合物胶束在紫外光照射2小时的透射电镜照片。
[0025]图6为装载在聚合物胶束内的尼罗红随紫外光照射时间变化的释放图。
[0026]图7为装载在聚合物胶束内的尼罗红随保温时间的变化的释放图，以及在紫外光和温度协同刺激下尼罗红的释放图。
[0027]图8为聚合物胶束合成路线图。
【具体实施方式】
[0028]下面根据具体实施对本发明的技术方案做进一步说明。
[0029]实施例1
[0030]制备大分子链转移剂聚(氮-异丙基丙烯酰胺):将氮-异丙基丙烯酰胺、偶氮二异丁腈和三硫代碳酸酯溶解在装有氮，氮-二甲基甲酰胺/水(体积比为90:10)的混合溶液的叔伦克烧瓶中，搅拌30分钟至完全溶解，通氮气30分钟除去氧气，经过“冷冻-抽气-解冻”六次循环后置于70°C油浴锅中反应4小时，用液氮淬灭并敞口放置以终止此聚合反应。将反应后的溶液用截留分子量为1000的透析袋在去离子水中透析48小时，以除去未反应的氮-异丙基丙烯酰胺和溶剂氮，氮-二甲基甲酰胺，将透析液冷冻干燥得到粗产物，然后用冷乙醚沉淀三次，真空