一种用于共传输药物和液态氟碳的聚合物纳米囊泡及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及化学、药学和生物医学工程领域，更具体地，设及一种用于共传输药物 和液态氣碳的聚合物纳米囊泡及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤严重威胁着人类的健康，且死亡率居高不下。肿瘤治疗有=种主要手段；外科 手术、放射治疗和化学药物治疗(化疗)，当肿瘤发生扩散和转移时通常采取化疗。临床上常 用的化疗药物多为疏水型药物，在水中的溶解度非常低，使用时多采用小分子表面活性剂 对疏水型化疗药物乳化增溶，但该剂型血液稳定性很差，添加的辅料毒副作用也很大，而且 释放行为不容易控制。而聚合物胶束或者囊泡是一种新型的药物载体，它是由两亲性共聚 物在水中自主装形成的纳米结构，能负载疏水性药物而显著增加药物的溶解度、提高药物 的生物利用度，并且借由肿瘤组织的EH?效应被动富集在肿瘤部位。
[0003] 然而，常规的聚合物载药体系由于其药物释放行为不可控，限制了其应用。比如， 聚合物载药体系的"爆释"现象导致药物在血液循环中过早释放，但到达病灶时释放剩余药 物又需要花费较长时间。因此控制载药体系到达肿瘤细胞后准确释放药物，并且能实现药 物向肿瘤深处的递送是提高药物的治疗效果的一种有效方式。
[0004]目前，超声造影作为超声成像技术中的第=次革命，为多种疾病特别是肿瘤性疾 病的诊断及鉴别诊断提供了有效的依据。而且，超声的"声孔效应"也能增加细胞膜和血管 的通透性。据此，可W借助于超声成像技术，首先实时监测精确定位聚合物载药体系到达肿 瘤部位，随后施加超声波，控制药物的释放及其在肿瘤组织的渗透。因此，利用药物载体同 时包载超声造影剂巧日液态氣碳）有望显著提高化疗的效果。临床上，液态氣碳多数是由微 泡负载，如声诺维等。然而由于商业化的微泡直径过大，通常为微米级，使得微泡只能局限 于血管系统内，无法通过肿瘤血管内皮间隙到达肿瘤细胞周围，从而存在治疗效果差的缺 陷；因此，仍需寻求一种直径较小的载药体系，实现药物向肿瘤深处的递送，从而提高药物 的治疗效果。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种酸敏双亲性=嵌段聚合物，由 所述=嵌段聚合物自组装形成的纳米囊泡具有均匀的纳米级直径，所述纳米囊泡能够在体 内稳定循环并富集在肿瘤部位；同时具有良好的增强超声显影能力从而在诊断超声条件下 实现超声造影的应用，所述聚合物纳米囊泡还具有超声敏感性，在低频高能量超声福照的 条件下激发空化效应，实现药物的可控释放。
[0006] 本发明的另一目的在于提供上述酸敏双亲性=嵌段聚合物的制备方法。
[0007] 本发明的另一目的在于提供上述酸敏双亲性=嵌段聚合物在制备用于共传输药 物和液态氣碳的聚合物纳米囊泡中的应用。
[0008] 本发明的另一目的在于提供上述用于共传输药物和液态氣碳的聚合物纳米囊泡 的制备方法。
[0009] 本发明的另一目的在于提供上述用于共传输药物和液态氣碳的聚合物纳米囊泡 在肿瘤诊断治疗中的应用。
[0010] 为实现上述目的，本发明采用如下技术手段： 一种酸敏双亲性=嵌段聚合物，所述聚合物由聚己二醇-酸敏段1-酸敏段2 =嵌段共 聚物构成，所述酸敏段1为聚丙締酷胺基苯棚酸，所述酸敏段2为聚氨酷二甲基己二胺，所 述聚己二醇段的分子量为2000~5000,所述酸敏段1的分子量为2000~6000,所述酸敏 段2的分子量为1000~2000。
[0011] 优选地，所述聚己二醇的分子量为2000,所述酸敏段1的分子量为4000,所述酸敏 段2的分子量为1600。
[0012] 上述酸敏双亲性=嵌段聚合物的制备方法，具体包括如下步骤： 51 天冬氨酸和苯甲醇为原料制备得到天冬氨酸节醋； 52 天冬氨酸节醋为原料，缓慢加入S光气，回流制备得到节氧幾基天冬氨酸酸酢； 53 ;用正了胺伯氨基引发节氧幾基天冬氨酸酸酢开环聚合合成BA-PBLA，并W BA-PBLA、S己胺和漠己酷漠为原料制备BA-PBLA-COC&Br，然后将BA-PBLA-C0CH2化与叠氮 化钢反应制备BA-PBLA-Ns; 54 ; 硫代碳酸醋CTA作为链转移剂，通过含伯氨基的聚己二醇与CTA的駿基酷胺化 反应制备阳G-CTA; 55 ;WPEG-CTA为原料，加入丙締酷胺基苯棚酸，经过可逆-加成链转移聚合得到 PEG-PAAPBA-CTA； 56 ;W阳G-PAAPBA-CTA为原料，加入丙締酸丙诀醋和正了胺制备得到己诀基修饰的 PEG-PAAPBA-PA； 57 ;WBA-PBLA-Ns和阳G-PAAPBA-PA为原料制备得到阳G-PAAPBA-PBLA，然后加入DMA 制备巧G-PAAPBA-PAsp值MA)。
[0013] 一种用于共传输药物和液态氣碳的聚合物纳米囊泡，所述聚合物纳米囊泡是由 PEG-PAAPBA-PAsp值MA)聚合物在碱性条件下自组装得到包载药物和液态氣碳的胶束，再调 节抑到7. 4形成纳米囊泡，所述纳米囊泡的直径为90~150皿。
[0014] 本发明的共传输药物和液态氣碳的聚合物纳米囊泡能在化疗的同时提供实时监 测功能，是兼具显像功能的载药体系。所述纳米囊泡的外壳的亲水段和疏水内核中间存在 着一层酸敏响应性亚表层，疏水内核负载药物和液态氣碳，在抑由10. 0转变为7. 4时酸敏 响应性亚表层变成疏水膜，疏水内核变成空腔，本发明就是利用S嵌段聚合物在抑转变时 的核壳结构的该一转变来实现载药体系的显像功能。另外，酸敏响应性亚表层转变成的疏 水膜将药物和液态氣碳包裹在空腔内，从而防止药物的过早释放。
[00巧]所述纳米囊泡的平均直径约为130nm;本发明制备W阳G-PAAPBA-PAsp〇)MA)聚 合物自组装得到的纳米囊泡的直径为纳米级，打破了现有技术中微米级的微泡只能局限于 血管系统中的缺陷，从而使得纳米囊泡能够通过肿瘤血管内皮间隙到达肿瘤细胞周围，进 而实现药物向肿瘤深处的递送，提高药物的治疗效果。
[0016] 优选地，所述碱性条件为碱性缓冲溶液，所述碱性缓冲溶液的抑为8. 5~10。
[0017] 所述药物的包裹量占囊泡质量的7~9%，所述液态氣碳的包裹量占囊泡质量的 3. 5~5%〇
[0018] 优选地，所述药物的包裹量占囊泡质量的8. 9%，所述液态氣碳的包裹量占囊泡质 量的4. 1%。
[0019] 进一步优选地，所述药物为阿霉素。
[0020] 上述用于共传输药物和液态氣碳的聚合物纳米囊泡的制备方法，具体包括如下步 骤： 将PEG-PAAPBA-PAsp值MA)S嵌段共聚物和所述药物溶解，加入液态氣碳，在超声作用 下缓慢加至碱性溶液中，密封并超声解育，透析除去甲醇，调节抑=7. 4形成粗纳米囊泡，静 置、离屯、、过滤、超滤离屯、即得纯纳米囊泡。
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