制备2-(烷氧基亚烷基)-3-氧代羧酸酯、嘧啶化合物的方法及铁作为催化剂的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备2-(烷氧基亚烷基）-3-氧代羧酸酯的方法，尤其涉及用铁催化剂 由3-氧代羧酸酯制备2-(烷氧基亚烷基）_3_氧代羧酸酯(或2-(烷氧基烧叉基）_3_氧代 羧酸酯，2-(烷氧基次烷基）-3-氧代羧酸酯)，还涉及合成杂环化合物，例如作为药物，农业 和其他相关工业化学制品的重要中间体的嘧啶。
【背景技术】
[0002] 用一个含有活泼亚甲基的羧酸酯类化合物，例如：1，3-二酮、乙酰乙酸酯、丙二酸 酯、丙二腈或氰基乙酸酯等，来制备2-(烷氧基亚烷基)化合物的方法已有报道，参见Robert H. DeWolfe Carboxylic Ortho Acid Derivatives,pp231-235,Academic Press, New York，1970。
[0003] 使用羧酸酯与含有活泼亚甲基的化合物在催化剂的作用下反应生成2-(烷氧基 亚烷基）化合物的方法在多处均有报道。
[0004] 在 Claisen, Ber. 26, 2729, 1893 和 Post et al，J. Org. Chem. 2, 260, 1937 中，乙酸 酐作为催化剂被使用在原甲酸三乙酯与不同的含有活泼亚甲基化合物的反应中。同时发现 氯化锌在丙二酸二乙酯进行此类反应时是必要的催化剂(美国专利US2824121)。但是使用 这两种催化剂会导致反应中酸酯的分解导致产率降低。
[0005] 在Johns，J. Am. Chem. Soc.，74, 4889-4891，1952文章中则认为羧酸酯与含有活泼 亚甲基化合物的反应中是不需要使用乙酸酐的。这种合成方法的缺点是反应温度高，收率 低。
[0006] 美国专利US2824121中提到使用醋酸作催化剂进行同样的反应。
[0007] 在 Emeline et al, Zh. Obshsch. Khim.，133-134, 64, 1994 的文章中介绍使用三氣 化硼作为催化剂来进行原乙酸三甲酯和乙酰乙酸乙酯与原乙酸三乙酯的反应。
[0008] 美国专利US4808747介绍金属羧酸盐能在醛和酮与某些含有活泼亚甲基的化合 物进行反应时起催化作用。该类催化剂适用范围和选择性较单一。
[0009] 美国申请号为2005/0027140A1的专利介绍了使用至少一种叔胺羧酸盐作为催化 剂进行此类反应的方法。
[0010] 申请号为EP1849765A1的欧洲专利介绍了使用酸(如硫酸、甲磺酸、苯磺酸及类似 物）作为催化剂进行此类反应的方法。该类反应的温度一般较高，须在酸的回流温度下进 行,增加工业化生产的成本。
[0011] 因此，需要一种低成本的催化剂以及简单的合成方法。
【发明内容】
[0012] 本发明目的在于提供制备2_(烷氧基亚烷基）化合物的简单方法，以及用于该反 应的低成本催化剂。
[0013] 本发明一方面提供一种制备2-(烷氧基亚烷基）-3-氧代羧酸酯(或2-(烷氧基烷 叉基）-3-氧代羧酸酯，2-(烷氧基次烷基）_3_氧代羧酸酯）的方法，包括：
[0014] 结构式2的3-氧代羧酸酯与结构式3的原酸酯反应，在催化剂铁的存在下反应生 成结构式1的2-(烷氧基亚烷基）-3-氧代羧酸酯，
【主权项】
1. 一种制备2-(烷氧基亚烷基）-3-氧代羧酸酯的方法，包括： 结构式2的3-氧代羧酸酯与结构式3的原酸酯反应，在催化剂铁的存在下反应生成结 构式1的2-(烷氧基亚烷基）-3-氧代羧酸酯， 其中，
R和R2相同或不同，各自独立地是C1-C4低级烷基； R1和R3相同或不同，各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂 芳烷基； 波浪线表示E或Z异构体。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，在反应期间，除反应物和产物外，不使用另外的 溶剂。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，R和馬相同或不同，各自独立地是甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中，R1和R3相同或不同，各自独立地是： 氧；Cp 2tl烷基，优选Cp15烷基，更优选烷基，最优选Cp6烷基；C3_ 2(!环烷基，优选C3_15环 烷基，更优选C3_ 1(l环烷基，最优选C3_7环烷基；C3_2(l杂环基，优选C 3_15杂环基，更优选C3_i(!杂 环基，最优选c3_ 7杂环基；C6_2(!芳基，优选c6_15芳基，更优选c 6_1(l芳基，最优选c6_8芳基；c7_ 2(l 芳烷基，优选c7_15芳烷基，更优选c7_1(l芳烷基，最优选c 7_8芳烷基；c5_2(l杂芳基，优选c5_ 15杂 芳基，更优选c5_1(l杂芳基，最优选c5_ 8杂芳基；或c5_2(l杂芳烷基，优选c5_15杂芳烷基，更优选 c5_1(l杂芳烷基，最优选c5_8杂芳烷基。
5. 根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中,RjPR3相同或不同，各自独立地是氢、 甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基；异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊 基、新戊基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁 基、二甲基环丁基、甲基环戊基、二甲基环戊基、甲基环己基、二甲基环己基；苯基、苄基、甲 苯基、乙基苯基、萘基、蒽基、菲基、或芘基。
6. 根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中，RJPR3相同或不同，各自独立地是 氧、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
7. 根据权利要求1至6任一项所述的方法，其中，结构式2的3-氧代羧酸酯选自乙酰乙 酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯；丙酰乙酸甲酯、丙酰乙酸乙酯、 丙酰乙酸正丙酯或丙酰乙酸异丙酯；丁酰乙酸甲酯、丁酰乙酸乙酯、丁酰乙酸正丙酯或丁酰 乙酸异丙酯；优选乙酰乙酸乙酯。
8. 根据权利要求1至7任一项所述的方法，其中，结构式3的原酸酯选自甲原酸三甲 酯、甲原酸三乙酯、甲原酸三正丙酯、甲原酸三异丙酯；乙原酸三甲酯、乙原酸三乙酯、乙原 酸三正丙酯、乙原酸三异丙酯；丁原酸三甲酯、丁原酸三乙酯、丁原酸三正丙酯或丁原酸三 异丙酯；优选乙原酸三甲酯。
9. 根据权利要求1至9任一项所述的方法，其中，结构式3的原酸酯选自甲基酯或乙基 酯。
10. 根据权利要求1至9任一项所述的方法，其中，在反应期间，通过蒸馏将一种或多种 反应产物从反应体系中去除。
11. 根据权利要求1至10任一项所述的方法，其中，所述结构式2的3-氧代羧酸酯为 结构式2a的乙酰乙酸乙酯；所述结构式3的原酸酯为结构式3a的原甲酸三乙酯；生成的结 构式1的2-(烷氧基亚烷基）-3-氧代羧酸酯为结构式Ia的化合物：
12. 根据权利要求1至11任一项所述的方法，其中，结构式3的原酸酯与结构式2的 3_氧代羧酸酯的摩尔比为1:1到2:1之间，优选是1:1到1. 3:1。
13. 根据权利要求1至12任一项所述的方法，其中，所述催化剂铁与结构式2的3-氧 代羧酸酯的重量比是1:200到1:500之间，优选1:250到1:300。
14. 根据权利要求1至13任一项所述的方法，其中，所述催化剂铁是铁粉。
15. -种制备嘧啶化合物方法，包括： (a) 通过根据权利要求1至14任一项所述的方法制备2-(烷氧基亚烷基）-3-氧代羧 酸酯；以及 (b) 以步骤（a)获得的2-(烷氧基亚烷基）-3-氧代羧酸酯为原料，制备嘧啶化合物。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中，步骤（b)包括： (bl)在碱存在下，结构式1的2-(烷氧基亚烷基）-3-氧代羧酸酯与结构式4的化合物 反应，生成结构式5的嘧啶化合物， 其中，
R4为氢原子、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中，R4为氢原子；羟基；C1^烷基，优选Cp15烷基， 更优选Cp ltl烷基，最优选Cp6烷基；C3_2(l环烷基，优选C 3_15环烷基，更优选C3_1(l环烷基，最优 选C 3_7环烷基；C3_2(l杂环基，优选C3_ 15杂环基，更优选C3_1(l杂环基，最优选C3_ 7杂环基；C6_2(l 芳基，优选c6_15芳基，更优选c6_1(l芳基，最优选c 6_8芳基；c7_2(l芳烷基，优选c7_ 15芳烷基，更 优选c7_1(l芳烷基，最优选c7_ 8芳烷基；c5_2(l杂芳基，优选c5_15杂芳基，更优选c 5_1(l杂芳基，最 优选c5_8杂芳基；或c 5_2(l杂芳烷基，优选c5_15杂芳烷基，更优选c 5_1(l杂芳烷基，最优选c5_8杂 芳烷基。
18. 根据权利要求16所述的方法，其中，R4为氢原子、羟基、甲基、乙基、正丙基、正丁 基、正戊基、正己基、正庚基；异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基；环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲 基环戊基、二甲基环戊基、甲基环己基、二甲基环己基；苯基、苄基、甲苯基、乙基苯基、萘基、 蒽基、菲基、或芘基；优选氢原子、羟基或甲基。
19. 根据权利要求16至18任一项所述的方法，其中，步骤（b)进一步包括： (b2)结构式5的化合物水解，生成结构式6的嘧啶化合物，
其中，M为H或金属离子。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中，所述金属离子选自碱金属离子或碱土金属离 子，优选锂Li、钠 Na、钾K、钙Ca离子。
21. 根据权利要求19所述的方法，其中，步骤（b)进一步包括： (b2'）结构式5的化合物在碱性条件下水解，生成结构式K的嘧啶羧酸盐，然后在酸 的条件下生成结构式7的嘧啶羧酸，
其中，M'为金属离子，优先选自碱金属离子或碱土金属离子，更优选锂Li、钠 Na、钾K 或钙Ca离子。
22. 铁在用于由结构式2的3-氧代羧酸酯和结构式3的原酸酯制备结构式1的化合物 中作为催化剂的用途，
其中，结构式2的3-氧代羧酸酯、结构式3的原酸酯和结构式1的2-(烷氧基亚烷 基）-3-氧代羧酸酯和/或反应条件如权利要求1至14所限定。
【专利摘要】本发明涉及制备2-(烷氧基亚烷基)-3-氧代羧酸酯、嘧啶化合物的方法及铁作为催化剂的用途。本发明提供一种制备2-(烷氧基亚烷基)-3-氧代羧酸酯的方法，包括：结构式2的3-氧代羧酸酯与结构式3的原酸酯在催化剂铁的存在下反应，生成结构式1的2-(烷氧基亚烷基)-3-氧代羧酸酯，其中，R和R2各自是C1-C4低级烷基；R1和R3各自是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；波浪线表示E或Z异构体。本发明还提供一种制备嘧啶化合物方法，包括：（a）通过上述方法制备2-(烷氧基亚烷基)-3-氧代羧酸酯；以及（b）以步骤（a）获得的2-(烷氧基亚烷基)-3-氧代羧酸酯为原料，制备嘧啶化合物。该方法用铁作为催化剂，成本低，反应简单。
【IPC分类】C07C69-738, C07C67-343, C07D239-28, B01J23-745
【公开号】CN104744256
【申请号】CN201310741458
【发明人】陈文霆, 杨光, 高海军, 胡凤霞
【申请人】北京乐威泰克医药技术有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月27日
【公告号】WO2015096786A1