一种联苯肼酯的合成方法

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一种联苯肼酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及联苯肼酯的化学领域,具体涉及一种联苯肼酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 联苯肼酯(Bifenazate)化学名称为3-(4-甲氧基联苯-3-基)肼基甲酸异丙酯, 是由美国尤尼罗亚尔化学公司开发的联苯肼酯类杀螨剂,主要作用于螨类的中枢神经传导 系统的γ氨基丁酸(GABA)受体,对螨的各个生长阶段有效,具有杀卵活性和对成螨击倒的 活性。联苯肼酯药效长,具有触杀阶段,对各种螨均有效,与目前市场上的杀螨剂无交互抗 性。可用于放置苹果、桃子、葡萄以及观赏植物等作物上的二斑叶螨和苹果全爪螨,对益螨 及有?害虫无害。
[0003] 现有技术中,联苯肼酯有很多种合成方法,主要有四种合成路线:
[0004] 路线1是以5-溴-2-甲氧基苯胺为原料,经过重氮化、还原、酰化、铃木偶联反应, 生成联苯肼酯,反应示意如下:
[0005] 其中第一步反应产率为80 %,第二步反应产率为65 %,第三步反应产率为87 %, 总产率为45. 2%,且所得联苯肼酯为淡黄色或土黄色。
[0006] 路线2是以4-联苯酚为原料,经硝化、醚化、还原、重氮化、还原、酰化得到淡黄色 或土黄色联苯肼酯,反应示意如下:
[0007] 其中第一步反应产率为85 %,第二步反应产率为95 %,第三步反应产率为93 %, 最后两步反应产率为70 %,总产率为52. 5 %。
[0008] 路线3是以4-联苯酚为原料,与偶氮二甲酸二异丙酯进行胺化反应,然后碱性条 件下选择性水解,最后甲基化得到淡黄色或土黄色联苯肼酯,反应示意如下:
[0009] 其中第一步反应产率为88%,第二步反应产率为85%,其中偶氮二甲酸二异丙酯 价格昂贵不利于工业化生产。
[0010] 线路4是以4-联苯酚为原料,经过烷基化,与偶氮二甲酸二异丙酯胺化,再选择性 水解得到淡黄色或土黄色联苯肼酯,反应示意如下:
[0011] 其中第一步反应收率为98%,第二步反应收率为51%,第三步反应收率为 24. 5%,总收率仅12. 4%。
[0012] 这几种方法中存在不同的缺点,其中线路1中原料不易得,没有固定的市场来源, 需要定制,价格较高,并且使用了偶联反应未经优化,增加了生产成本,容易产生偶联反应 的不良反应;线路2中步骤长,且其实原料价格较高,三废排量大,产能较小;路线3中虽然 产率可观,但是选择水解的时间需要4天,时间太长,造成生产效率低下;路线4中选择性 水解需要高成本的试剂,且水解收率低,不足30%,造成总收率低成本高。并且除了线路1 外均是以4-联苯酚做起始原料,4-联苯酚价格较高,约是4-氯苯酚的7倍以上,造成总成 本较高。现有技术中并没任何人用对氯苯酚合成联苯肼酯的,其原因在于用对氯苯酚合成 联苯肼酯势必要经过Suzuki偶联反应,众所周知,在Suzuki偶联反应中苯硼酸和钯催化剂 的价格非常高,用量大,造成成本非常高,不适合生产联苯肼酯,现有技术中Suzuki偶联反 应钯催化剂的用量参见文献 Y. Kitamura et al./Tetrahedron 63 (2007) 10596 - 10602,而 且工艺控制不好所得的联苯肼酯的产率非常低,总体来说用对氯苯酚生产联苯肼酯毫无优 势,因此,本领域技术人员普遍认为用对氯苯酚生产联苯肼酯不适合,且也没有任何人给出 解决的意见和方案,综上所述,研宄一种高效的、经济的、污染小的方法来合成联苯肼酯是 目前的迫切需求。

【发明内容】

[0013] 本发明为解决现有技术中合成联苯肼酯的原料不易得,成本高,反应繁琐,时间 长,收率低,三废排量大的缺点,提供了一种更适合工业化生产联苯肼酯的合成方法。
[0014] 本发明为实现其目的采用的技术方案是:
[0015] -种联苯肼酯的合成方法,以4-氯苯酚为起始原料,包括以下操作步骤:
[0016] A.硝化反应
[0017] 将4-氯苯酚加入到甲基叔丁基醚中,搅拌,待4-氯苯酚全溶后,控制初始温度为 20-45°C,滴加质量分数为63 % -96 %的硝酸溶液,在滴加硝酸溶液的过程中控制温度的变 化量小于l〇°C,加完后冷却至初始温度,在此温度下搅拌4h,以气相色谱法监控无原料剩 余,反应结束;
[0018] 将所得反应液减压蒸馏出甲基叔丁基醚,剩余物加水溶解至固体完全析出,室温 下抽滤,滤饼水洗至中性,于40_60°C条件下烘干,得2-硝基-4-氯苯酚;
[0019] B.醚化反应
[0020] 将步骤A所得的2-硝基-4-氯苯酚以及固体碱于室温下加入到有机溶剂中,通氮 气保护,搅拌下升温至50°C,在此温度下滴加甲基化试剂,滴加时长为0. 5-2h,加完后回流 反应2h,以气相色谱法监控无原料剩余,反应结束;
[0021 ] 将所得的反应液减压蒸馏出有机溶剂,剩余物中加入5 %氢氧化钠水溶液,搅拌 20min,抽滤,滤饼于40-60°C条件下烘干,得2-硝基-4-氯苯甲醚;
[0022] C.还原反应
[0023] 将步骤B所得的2-硝基-4-氯苯甲醚加入到反应溶剂中,再加入催化剂,搅拌加 热至回流,滴加还原剂,滴加时长为0. 5-2h,还原剂滴加结束后加热回流反应3h ;
[0024] 将回流反应3h后所得反应液滤去催化剂,蒸干反应溶剂,得到5-氯-2-甲氧基苯 胺;
[0025] D.重氮化反应
[0026] 将5-氯-2-甲氧基苯胺加入到5mol/L盐酸中,搅拌,升温至5-氯-2-甲氧基苯 胺全溶,然后降温至-5°C,滴加30 %亚硝酸钠溶液,滴加时长为0. 5-3h,于温度低于0°C的 条件下搅拌30min,得重氮盐溶液,备用;
[0027] 向重氮盐还原反应器内加入重氮盐还原剂和水,加热至85°C,搅拌至全溶,于 85°C下滴加上述所得的重氮盐溶液,滴加时长为1-2. 5h,滴加完毕后继续反应2h,然后再 活性炭脱色处理lh,抽滤,所得滤液于85°C下滴加浓盐酸,滴加时长为l_2h,滴加完成后冷 却至〇°C,搅拌30min后再次抽滤,此次抽滤所得滤饼用10%盐酸溶液洗涤两次,烘干,得 5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐;
[0028] E.缩合反应
[0029] 将步骤D所得的5-氯-2-甲氧基苯肼盐酸盐和碱加入到缩合反应溶剂中,搅拌下 滴加氯甲酸异丙酯,滴加时长为l_2h,滴加完毕后再搅拌5h,以气相色谱法监控无原料剩 余后,加入lmol/L盐酸控制pH值为7,搅拌,分离得到有机相,有机相蒸馏出溶剂得到粗品, 用甲苯溶解重结晶得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯;
[0030] F. Suzuki交叉偶联反应
[0031] 向合成反应器中加入步骤E所得的2-(5-氯-2-甲氧基苯基)肼基甲酸异丙酯、 苯硼酸、Suzuki交叉偶联反应用溶剂、碱液,通氮气置换空气,搅拌下加入钯催化剂、三叔丁 基膦,然后升温至回流,回流搅拌7h,停止加热,待回流停止后,加入水,搅拌降温至室温,抽 滤,滤饼烘干得粗品,粗品用甲苯溶解重结晶得到联苯肼酯。
[0032] 步骤A中所述的4-氯苯酚与硝酸的投料摩尔比为1 : (0. 8~3),所述的甲基叔丁 基醚的用量与4-氯苯酚的质量比为(2~5) :1。
[0033] 步骤B中所述的2-硝基-4-氯苯酚、固体碱与甲基化试剂的摩尔比为I: (1. 05~ 3. 0) : (I. 1~3.0),有机溶剂用量与2-硝基-4-氯苯酚质量比为(2~5) :1,所述的5%氢 氧化钠水溶液与有机溶剂的体积比为1:1,其中所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、二甲基甲酰 胺中的一种或几种的组合,固体碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾中的一 种,甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
[0034] 步骤C中所述的2-硝基-4-氯苯甲醚、催化剂、还原剂的摩尔比为1: (0.005~ 0. 05) : (2~5),反应溶剂用量与2-硝基-4-氯苯甲醚质量比为(3~6) : 1,其中所述的反 应溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或几种的组合,催化剂为羟基氧 化铁,还原剂为还原铁粉、锌粉、水合肼、保险粉中的一种或几种混合。
[0035] 步骤D中所述的重氮盐还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、 亚硫酸氢钾中的一种或几种组合。
[0036]
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