一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC)抑制剂及其制备方法，属于医 疗技术领域。具体地说，本发明涉及N-羟基-Ν' -[4-(4' -硫代-3H-2'，3' -二硫环戊二 烯）苯基]辛二酰胺制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，长期以来，科学家们认为癌症与基因突变 密切相关，正常细胞中基因信息的永久改变一直被认为是癌症发生的主要原因。现在，越来 越多的研宄发现，表观遗传调节在肿瘤发生过程中也起着重要的作用。表观遗传调控不涉 及基因的突变，主要通过DNA修饰、蛋白修饰以及非编码RNA调控来调苄基因表达。到目前 为止，该领域在肿瘤治疗方面已取得突破。其中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi)是表观 遗传药物中尤为突出的一类。目前已有三个HDACi (Vorinostat，2006年，Romid印sin，2009 年以及Belinostat，2014年）获得美国FDA批准，同时还有其它二十多个不同种类的HDACi 进如临床研宄阶段，并表现出良好的抗肿瘤活性。
[0003] 目前，已发现的HDAC主要包括18个亚型，根据其组织分布及活性的不同，主要可 以分为四类，其中I，II，IV类为锌离子依赖型，第III类为NAD依赖型。目前发展的组蛋白 去乙酰化酶抑制剂主要以I，II，IV类HDAC为靶标。根据结构的不同，HDACi主要可分为四 类，包括羟肟酸类，苯甲酰胺类，环四肽类以及短链脂肪酸类。其中羟肟酸类是发现最早也 是目前研宄最广泛的一类HDACi，如图1所示，主要有表面识别区，连接区以及锌离子结合 区三部分组成。
[0004] 本发明通过修饰已上市的药物Vorinoatat的表面识别区部分，获得化合物N-轻 基-Ν' _[4_(4' -硫代-3H-2'，3' -二硫环戊二烯）苯基]辛二酰胺，该化合物对HDAC1， 3,6具有较好的选择性，其HDAC抑制活性优于Vorinoatat，且其对多发性骨髓瘤细胞系 1?^18226，人结肠癌细胞系!1(：1'-116，人肝癌细胞系!1印62的抑制活性优于￥〇1^11〇 &丨&1另 外在小鼠体内抗肿瘤活性研宄中，其活性同样优于Vorinoatat。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂N-羟 基-Ν' _[4_(4' -硫代-3H-2'，3' -二硫环戊二稀）苯基]辛二酰胺及其制备方法。
[0006] 本发明提供的N-羟基-Ν' _[4_(4' -硫代-3Η-2'，3' -二硫环戊二稀）苯基]辛 二酰胺，如式⑴所示。
[0007]
【主权项】
1. 式I所不的N-羟基-Ν' _[4_(4' -硫代-3H-2'，3' -二硫环戊二稀）苯基]辛二酰 胺
2. 权利要求1所述式I化合物N-羟基-Ν' _[4_(4' -硫代-3H-2'，3' -二硫环戊二 烯）苯基]辛二酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：以4-丙烯基苯胺溶于极性溶剂，降温后加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺，升至 室温，反应15-24小时，得到的化合物N-Boc-4-丙烯基苯胺III ; 步骤二：化合物III溶解于极性溶剂中，与硫单质加热反应，得到5-(N-Boc-4-氨基苯 基）-[1，2]二硫-3-硫酮 IV ; 步骤三：化合物IV溶于氯化氢的极性溶剂，反应l-3h，脱除保护得关键中间体体 5-(4-氨基苯基）-[1，2]二硫-3-硫酮￥; 步骤四：将化合物V溶于极性溶剂中，加辛二酸单甲酯、EDCI和HOBT搅拌过夜，反应， 8_16h醜化后得到粗广品1_[4_(4' -硫代-3H-2'，3' -二硫环戊二條）苯基]胺基_8_甲 氧基辛二酰VI ; 步骤五：将化合物VI溶于极性溶剂中，加盐酸羟胺、Κ0Η，加热回流，反应2-6h得终产物 Io
3. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述极性溶剂为DMF、1，4-二氧六环、甲 醇，四氢呋喃、水。
4. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤二中所述极性溶剂为DMF，步骤三 中所述极性溶剂为四氢呋喃，步骤五中所述极性溶剂为甲醇。
5. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤一反应温度-10-4(TC，步骤二反应 温度为80-150°C，步骤三、四反应温度为10-45°C，步骤五反应温度为50-80°C。
6. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于， 步骤一 ：4_丙條基苯胺II在1，4_二氧六环中在低温-l〇-〇°C下加入二乙胺和Boc20， 升温至室温搅拌，薄层检测原料反应完全，旋去溶液，加入少量稀盐酸，过滤，滤饼用石油 醚，水洗涤，干燥，得中间体III ; 步骤二：将中间体III溶于DMF，加单质硫，加热反应，薄层检测原料反应完全，加水稀 释，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，旋干得中间体IV ; 步骤三：将中间体IV溶于氯化氢的四氢呋喃溶液中，搅拌0. 5-2小时，旋去溶剂，过滤， 滤饼用二氯甲烷洗涤，将得白色固体溶于水，加 NaOH调pH7-8,过滤，干燥，柱层析纯化得中 间体V ; 步骤四：将中间体V溶于DMF中，加辛二酸单甲酯，EDCI，搅拌5分钟，加入HOBt，室温 搅拌4-12小时，将反应液倒入冰水中，过滤干燥，得中间体VI ; 步骤五：将中间体VI溶于甲醇，加入氢氧化钾以及盐酸羟胺，回流反应，反应完全后， 加水稀释，用稀盐酸调PH至4,乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋除溶剂，乙醇重结 晶，得终产物I。
7. -种药物组合，其特征在于，含有权利要求1所述式I化合物N-羟基-Ν' - [4- (4' -硫 代-3Η-2'，3' -二硫环戊二烯）苯基]辛二酰胺及药学上可接受的载体。
8. 权利要求1所述的式I所示的N-羟基-Ν' _[4_(4' -硫代-3Η-2'，3' -二硫环戊二 稀）苯基]辛二酰胺在制备治疗多发性骨髓癌，肝癌，非小细胞肺癌，食道癌，大肠癌乳腺癌 以及急性髓系白血病的药物中的用途。
9. 权利要求7所述药物组合物在制备治疗多发性骨髓癌，肝癌，非小细胞肺癌，食道 癌，大肠癌乳腺癌以及急性髓系白血病的药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途，该组蛋白去乙酰化酶抑制剂为N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺，该化合物的制备方法包括以4-丙烯基苯胺为起始原料，将氨基用叔丁氧羰基保护将得到的化合物III与硫单质反应，脱除保护得关键中间体V。V与辛二酸单甲酯发生酰化反应后，与盐酸羟胺反应得终产物N-羟基-N’-[4-(4’-硫代-3H-2’,3’-二硫环戊二烯)苯基]辛二酰胺I。该化合物可很好地应用于临床，用来治疗多发性骨髓癌，肝癌，非小细胞肺癌，食道癌，大肠癌乳腺癌以及急性髓系白血病。
【IPC分类】A61K31-385, A61P35-00, C07D339-04, A61P35-02
【公开号】CN104744431
【申请号】CN201510100098
【发明人】程智
【申请人】芜湖杨燕制药有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月6日