苹果酸舒尼替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，尤其涉及一种苹果酸舒尼替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 苹果酸舒尼替尼，化学名：（Z)-N-[2-(二乙氨基）乙基]-5-[(5_氟-2-氧 代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基）甲基]-2, 4-二甲基-3-氨甲酰基-IH-吡咯苹果酸盐， CAS: 341031-54-7,结构：
[0003]
【主权项】
1. 一种苹果酸舒尼替尼的制备方法，其包括以下步骤： a. 以2, 4-二甲基-5-醛基-IH-吡咯-3-羧酸为起始原料，在有机溶剂A环境中，用羰 基二咪唑活化羧基，加入催化剂，在合适的温度下与N，N-二乙基乙二胺反应，得到中间体 1 ; b. 中间体1与5-氟吲哚-2-酮在有机溶剂B环境中反应，得到舒尼替尼，不经分离直 接与苹果酸成盐，得到目标产物，
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述有机溶剂A选自四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，优选四氢呋喃。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中羰基二咪唑与2, 4-二甲 基-5-醛基-IH-吡咯-3-羧酸的重量比为1:1-1. 5:1，优选1. 3:1。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述催化剂选自1-羟基苯 并三氮唑、2-羟基吡啶、2-羟基-5-硝基吡啶、内-N-羟基-5-降冰片烯-2, 3-二甲酰亚胺 或1，8-二氮杂双环[5. 4. 0] 十一碳-7-烯，优选1-羟基苯并三氮唑。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述1-羟基苯并三氮唑与2, 4-二甲 基-5-醛基-IH-吡咯-3-羧酸的重量比为0. 05:1-1. 0:1，优选0. 2:1。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述合适的温度范围是 0-35 °C，优选 10-25 °C。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中N，N-二乙基乙二胺与 2, 4-二甲基-5-醛基-IH-吡咯-3-羧酸的重量比为1. 5:1-3:1，优选2. 3:1。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中5-氟吲哚-2-酮与步骤a 中2, 4-二甲基-5-醛基-IH-吡咯-3-羧酸的重量比为0. 9:1-1. 5:1，优选1:1。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述有机溶剂B选自无水乙 醇，正丁醇，甲醇，异丙醇，乙腈，优选无水乙醇。
10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中苹果酸与5-氟吲哚-2-酮 的重量比为0.8:1-3:1，优选2. 65:1。
【专利摘要】本发明涉及苹果酸舒尼替尼的制备方法。具体而言，本发明的方法以2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸为起始原料，经过羰基二咪唑活化羧基，在1-羟基苯并三氮唑催化下与N,N-二乙基乙二胺缩合得到中间体1，中间体1与5-氟吲哚-2-酮反应得到舒尼替尼，不经分离直接与苹果酸成盐得到目标产物。本发明操作简单，适合工业化生产，且产率高，纯度高。
【IPC分类】C07D403-06, C07C59-245, C07C51-41
【公开号】CN104744442
【申请号】CN201310729201
【发明人】吕爱锋, 赵明礼, 陈明, 余俊, 杨宝海
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月25日