嘧啶二酮类化合物盐酸盐新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及嘧啶二酮类化合物盐酸盐，尤其是Tipiracil盐酸盐5-氯-6-[ (2-亚 氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] TAS-102,是由Taiho (日本大冢制药的子公司）开发的，是核苷类似物曲氟尿苷和 胸苷磷酸化酶抑制剂（TIP) Tipracil盐酸盐（MUP-98156)的复方，用于治疗包含结直肠癌 在内的癌症。2013年2月，Taiho在日本提交TAS-102用于治疗不可切除的晚期复发性结 直肠癌的申请。市场方面，目前本品尚未上市。
[0003] 据美国癌症协会统计，2005-2009年，美国结直肠癌的发病率为每年46. 3/10万， 其中亚裔人群发病率约40/10万。据中国卫生部统计，2004-2005年，我国结直肠癌的死亡 率位居恶性肿瘤死亡率的第四位，高达7. 25/10万。
[0004] Tipiracil盐酸盐具有多种晶型。目前暂无晶型方面的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于解决现有技术的问题，提供结构如式I所示的Tipiracil盐酸 盐的新晶型。
[0006]
【主权项】
1. 式I化合物的晶型I， I
O
2. 如权利要求1所述的晶型I，其中所述晶型I的X射线粉末衍射图的特征峰以2 Θ (±0.2。2Θ)表示位于（a)11.73°、（b)13.03。、（c)17.33。、（d)17.97。、（e)23.45。、 (f) 27.23。、（g) 29.40。、（h) 32.85。处。
3. 如权利要求2所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I在衍射角2Θ为（a)ll. 73° 处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为73;在衍射角2Θ为（c)17.33°处显 示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为63;在衍射角2 Θ为（d) 17.97°处显示 X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为86;在衍射角2Θ为（e)23. 45°处显示X-射 线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为64;在衍射角2Θ为（g)29. 40°处显示X-射线衍 射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100。
4. 如权利要求2所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I在衍射角2 Θ处显示具有谱线 相对强度为20或以上的X-射线衍射谱线，其中位于11.73°，13.03°，17. 33°，17.97°， 19.04°，23.45。，27.23。，29.40。，32.85。处分别对应的相对峰强度为：73,48,63,86， 25,65,50,100,30。
5. 如权利要求2所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I在衍射角2 Θ处显示具有谱线 相对强度为10或以上的X-射线衍射谱线，其中位于11.73°，13.03°，17. 33°，17.97°， 19.04° ,21.45° ,21.6° ,23.45 ° ,23.88 ° ,24.83 ° ,25.20 ° ,27.23 ° ,28.14° , 29.40。，30.64。，3L 87°，32· 85。，35· 82。处分别对应的相对峰强度为：73,48,63,86， 25,14,16,65,11，13,18,50,12,100,13,14,30,10。
6. 如权利要求1-5中任意一项所述的晶型I，其特征在于，其以有关物质在99. 5%以上 的形式存在。
7. 如权利要求1-5中任意一项所述的晶型I，其特征在于，其X-射线衍射图中每个相 应峰的相对峰强度不偏离如权利要求5中所述相对峰强度的20%以上。
8. 如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，其晶型XRD谱图如图1所示。
9. 一种制备如权利要求1-8中任意一项所述的晶型I的方法，其特征在于，将化合物I 加入到纯化水中，加热溶解后，滴加浓酸，保温搅拌析晶；任选的，还包括加入醇类试剂进一 步自然降温至室温析晶的步骤。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述浓酸为浓盐酸或氯化氢气体，优选浓 盐酸。
【专利摘要】本发明涉及嘧啶二酮类化合物盐酸盐新晶型及其制备方法。具体而言，本发明公开了如式I所示的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐的新晶型及其制备方法。该晶型在衍射角2θ为（a）11.73°、（b）13.03°、（c）17.33°、（d）17.97°、（e）23.45°、（f）27.23°、（g）29.40°、（h）32.85°处显示X-射线衍射峰，其稳定性及重现性好，适合医药开发应用。
【IPC分类】C07D403-06
【公开号】CN104744443
【申请号】CN201310731554
【发明人】孙平, 李孝壁, 赵军军, 李赛
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月26日