一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法，尤其涉及以5-碘-2-甲 基苯甲酸为原料，以卡格列净半水合物的单晶作为晶种进行结晶作用制备卡格列净半水合 物，以及在甲醇和水的溶剂环境中，采用溶剂挥发法制备卡格列净半水合物单晶的方法，属 于卡格列净半水合物技术领域。
【背景技术】
[0002] 卡格列净（canagliflozin)，化学名为（IS)-I, 5-脱氢-l_C-[3-[[5-(4-氟苯 基）-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，其结构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种卡格列净半水合物的制备方法，其特征在于，是以5-碘-2-甲基苯甲酸为原料， 经傅克反应、还原反应、缩合反应、还原反应及结晶作用制备卡格列净半水合物；包括以下 步骤： 步骤一 ：[5-(4-氟苯基）噻吩-2-基](5-碘-2-甲基苯基）甲酮即化合物（II)的合 成 在室温条件下，以二氯甲烷为溶剂，5-碘-2-甲基苯甲酸为起始原料，在N，N-二甲基甲 酰胺的催化下，使用草酰氯生成酰氯化合物，再在三氯化铝的催化下与2-(4-氟苯基）噻吩 发生傅克反应，经重结晶得到化合物（II);
步骤二：2-(2-甲基-5-碘苄基）-5-(4-氟苯）噻吩即化合物（III)的合成 在〇°C的条件下，以与水不相溶的有机溶剂为反应溶剂，加入化合物（II)和路易斯酸， 然后滴加入还原剂进行室温反应，反应完毕后淬灭反应，经萃取、分液和重结晶得到浅黄色 固体化合物（III); 步骤三：（25,31?，45,51?，65)-2-[3-[[5-(4-氟苯基）噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯 基]-3, 4,5_三（三甲基硅氧基）-6-[(三甲基硅氧基）甲基]-四氢-2H-吡喃-2-醇即化 合物（IV)的合成 在-40 °C条件下，以干燥的四氢呋喃为反应溶剂，加入2- (2-甲基-5-碘苄 基）-5-(4-氟苯）噻吩即化合物（III)和2, 3, 4, 6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯， 其物质的量比为1:1. 3,在三甲基硅烷甲基锂的作用下，发生缩合反应，反应完毕后，淬灭反 应，经萃取、分液、无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸馏除溶剂得到黄色油状化合物（IV);
步骤四：（1S)-1，5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯 基]-D-葡萄糖醇半水合物，即卡格列净半水合物（V)的制备 在_40°C的条件下，以二氯甲烷为溶剂，溶解稀释上述黄色油状化合物（IV)，在氩气环 境氛围中，加入有机碱作为缚酸剂，再加入还原剂发生还原反应，反应完毕后，用饱和碳酸 氢钠溶液淬灭反应，并用10%的盐酸溶液调节pH = 3-4,再依次进行不同有机相和水相多 次萃取、分液、无水硫酸钠干燥、过滤、蒸除溶剂，最后以甲醇和水为结晶溶剂，加入晶种进 行结晶，得到卡格列净半水合物（V);
2. 按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法，其特征在于，步骤一所述重 结晶的方法是以二氯甲烷和甲醇作为重结晶溶剂进行室温结晶，其体积比为1:3。
3. 按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法，其特征在于，步骤二所述有 机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷或乙腈。
4. 按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法，其特征在于，步骤二所述路 易斯酸为三氯化铝，其摩尔当量为相当于化合物（II)的2倍当量； 步骤二所述还原剂为1，1，3, 3-四甲基二硅氧烷，其摩尔当量为相当于化合物（II)的 1.3倍当量； 步骤二所述重结晶的方法是以二氯甲烷和甲醇作为重结晶溶剂进行室温结晶，其体积 比为1:3。
5. 按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法，其特征在于，步骤四所述有 机碱为三乙胺、吡啶、2, 6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉或二异 丙基乙胺；所述还原剂为二氯亚砜。
6. 按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法，其特征在于，步骤四所述依 次进行不同有机相和水相多次萃取的有机相和水相依次为：乙酸乙酯和水，甲醇-水和甲 苯，甲醇-水和二氯甲烷，进一步是：用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压蒸干，得绿色泡沫状半固体将上述泡沫状固体用甲醇溶解，再加入水至 浑浊，停止加水，然后加入甲苯，出现分层状态，然后分液，弃掉甲苯层，保留下层甲醇-水 层液体，依次操作多次；然后将甲醇-水层加入水，然后再加入二氯甲烷，萃取多次，合并有 机相，然后减压蒸馏得黄色泡沫状固体。
7. 按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法，其特征在于，步骤四所述过 滤方法为先用活性炭对溶液体系进行处理，再用硅藻土和硅胶粉依次进行过滤。
8. 按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法，其特征在于，步骤四所述结 晶方法为以甲醇和水为结晶体系，其体积比为I: (1. 1-1. 5)，优选体积比1:1. 2 ;所述晶种 为卡格列净半水合物的单晶。
9. 卡格列净半水合物单晶的制备，其特征在于，包括以下步骤：以甲醇和水为生长单 晶的溶剂体系，使卡格列净半水合物（V)在15°C至25°C的温度条件下，以溶剂挥发法为生 长单晶的方法，制备卡格列净半水合物的单晶。 所述生长单晶的溶剂体系为甲醇和水，其体积比为I: (1. 0-1. 5);所述生长单晶的温 度为 15-25°C。
10. 按照权利要求9的卡格列净半水合物单晶的制备，其特征在于，生长单晶的溶剂体 系为甲醇和水，其体积比为1:1. I ;生长单晶的温度为18-20°c。
【专利摘要】一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法，属于卡格列净半水合物技术领域。以5-碘-2-甲基苯甲酸为原料，以卡格列净半水合物的单晶作为晶种进行结晶作用制备卡格列净半水合物，以及在甲醇和水的溶剂环境中，采用溶剂挥发法制备卡格列净半水合物单晶的方法。本发明之卡格列净半水合物的制备方法简单，产率高，成本低，适于工业生产；卡格列净半水合物的单晶的制备方法简便，可获得质量好的单晶化合物。
【IPC分类】C07D409-10
【公开号】CN104744449
【申请号】CN201510140816
【发明人】闫红, 王业明, 孙武积, 任绘君, 樊强文
【申请人】北京工业大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月21日