一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及1-(3-氨基丙基）取代环状胺 类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。
【背景技术】
[0002] 艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症（Acquired Immune Deficiency Syndrome， AIDS)，是人类因为感染人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV)后导致 免疫缺陷，并引发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合症。据世界卫生组织 (WHO)报告，2011年全世界存活HIV携带者及艾滋病患者共3400万，新感染270万，全年死 亡180万人。据中国疾病控制与预防中心估计，截止至2011年底，我国存活HIV携带者及 艾滋病患者约78万人，全年新发感染者4. 8万人，死亡2. 8万人。目前我国面临艾滋病发 病和死亡的高峰期。
[0003] 目前临床上治疗艾滋病的药物主要分为如下类：逆转录酶抑制剂，包括核苷类逆 转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；整合酶抑制剂和进入抑制剂。 其中进入抑制剂根据作用于HIV进入宿主细胞过程中的不同靶标又可分为CCR5拮抗剂， CXCR4拮抗剂，粘附抑制剂和融合抑制剂。目前治疗艾滋病主要疗法为高效抗逆转录病毒治 疗方法（Highly Active Antiretrovial Therapy, HAART)，主张将几种作用于HIV复制过程 中不同阶段的药物联合用药，以达到高效抗HIV的作用。在过去的十几年里高效抗逆转录 病毒疗法已经很大程度上降低了 HIV感染病人的致死率。然而，此疗法给药方案复杂，组成 药物引起长期严重的副作用。因此，开发具有新的作用机制的抗HIV药物具有很重要的意 义。
[0004] 趋化因子是一类引导淋巴细胞定向迁移的细胞因子，在炎症反应、组织修复、免疫 监视、白细胞外渗、肿瘤发生、胚胎发育中有重要的作用。趋化因子属于是一小分子细胞因 子家族蛋白，目前这一家族大约有45个成员。它们的共同特征是：分子量小（约8-10千 道尔顿），含有四个位置保守的半胱氨酸（C yS)残基以保证其三级结构。根据其靠近N端的 两个CyS间是否含有其它氨基酸，这一家族被分为四类：CC、CXC、CX3C和C趋化因子。其中， CC趋化因子和CXC趋化因子是最重要的两类。
[0005] 体内趋化因子的功能是通过趋化因子受体介导的。目前趋化因子受体的标准命名 是根据其特异结合的趋化因子的特征来决定的（例如，若其配基是CC趋化因子亚家族，则 它就被命名为CCR)。趋化因子的受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体家族（GPCR)，选择性 地表达在靶细胞表面，其N端在细胞外，C端在细胞内，含有七个非常保守的由α螺旋构成 的跨膜区域。目前发现的趋化因子受体有19个，它们是CCRl-11，CXCR1-6, XCRl，CX3CR1。 趋化因子受体的调节剂能够用于多种疾病，如炎症或过敏性疾病等等。
[0006] 研究表明，Th细胞上的⑶4分子对于HIV的侵入必不可少，但仅⑶4不足以介导 HIV与细胞的融合。进一步的研究发现，分子趋化因子受体参与了 H IV的入侵过程，被称 为HIV的辅助受体。辅助受体可分为两类：一类是分布在巨噬细胞表面参与嗜巨噬细胞向 性（M-向性）HIV进入宿主细胞的辅助受体CCR5 ;另一类是分布在T细胞表面参与嗜T细 胞向性（T-向性）HIV进入宿主细胞的辅助受体CXCR4。在感染初期，几乎所有的HIV-I亚 型都以CCR5作为辅助受体。因此，CCR5在HIV的感染中起着非常重要的作用。
[0007] 在体外实验中发现能与CCR5结合的趋化因子RANTES、MIP-I α及MIP-I β都能 通过抑制M向性的HIV-I进入细胞从而抑制HIV感染。在实验中敲除小鼠表达CCR5的基 因得到了良性的结果，但是有研究指出在一些模型中小鼠会有免疫功能的改变。1996年有 报道指出存在这样天然的CCR5基因缺损的纯合子个体，并且这样的个体能够很好地保护 自身不受HIV的感染同时没有任何其他健康问题。随后发现只有一个CCR5等位基因的杂 合子个体相对于没有CCR5等位基因缺失的HIV感染病人可以很明显的延缓AIDS的病情发 展。因此，CCR5可以作为抗HIV的一个很好的靶点。
[0008] 大分子CCR5拮抗剂能够特异性地与CCR5的特定胞外部分结合而产生抑制作用， 不会产生大的毒性作用，但它也具有不稳定、易被消化降解、价格昂贵、不能口服甚至引起 机体产生抗体诱发免疫反应等缺点。因此，各大公司及研究机构对非肽类小分子CCR5拮 抗剂的进行了大量且有效的研究，开发了许多高活性的小分子CCR5拮抗剂，如TAK-220， TBR652, Vicriviroc以及于2007年由FDA批准上市的药物Maraviroc(商品名SelzentryX
[0009] 综上所述，本领域迫切需要开发作为具有潜在药物用途的CCR5拮抗剂的化合物。
【发明内容】
[0010] 本发明的一个目的是提供一种具有CCR5拮抗活性的如通式（I)所示1-(3-氨基 丙基）取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体 或它们的混合物。
[0011] 本发明的另一个目的是提供以芳杂环甲醛为原料合成所述1- (3-氨基丙基）取代 环状胺类化合物的方法。
[0012] 本发明的再一个目的是提供包含选自所述1-(3-氨基丙基）取代环状胺类化合 物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物中的一种 的药物组合物。
[0013] 本发明的又一个目的是提供所述1-(3-氨基丙基）取代环状胺类化合物、其药学 上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物在制备治疗HIV感染 的药物中的用途。
[0014] 根据本发明的一个方面，提供了通式（I)所示1-(3-氨基丙基）取代环状胺类化 合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物：
[0015]
【主权项】
其中，
1.下面通式（I)所示化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消 旋体或它们的混合物：
W不存在或者为 X为N或者CR6 ; R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的5~7元杂芳基，所述杂芳基含有1~3 个选自氧、硫和氮中的杂原子，所述取代基各自独立地选自卤素、Cl~C4直链或支链烷基、 Cl~C4直链或支链卤代烷基、Cl~C4直链或支链烷氧基、Cl~C4直链或支链卤代烷氧 基、-NR1(lR n、-C(=0)R12、Cl~C4直链或支链烷基羰氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻 的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环； Rltl和R11各自独立地选自H、Cl~C4直链或支链烷基和-C (=0) R13 ; R12选自Cl~C4直链或支链烷基、Cl~C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基（NH2)和Cl~ C4直链或支链烷基氨基； R13选自H和Cl~C4直链或支链烷基； R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：Cl~C6直链或支链烷基、C3~ C7环烷基、4~7元杂环基、C6~C12芳基和5~7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、 羟基、Cl~C4直链或支链烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷基、Cl~C4直链或支链烷氧基、 Cl~C4直链或支链烷基羰基、Cl~C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、苯 基和苯氧基； R3、R4和R5各自独立地选自氢、Cl~C6直链或支链烷基和C3~C7环烷基； R6选自氢和Cl~C6直链或支链烷基； 或者，R5和R6可以连接起来与I
&选自氢、C(=0)R8、C(=0)0R8、C(=0)NR8R 9、SO2R8和被1-3个取代基取代的以下基团： Cl~C6直链或支链烷基、C3~C7环烷基、4~7元杂环基、苄基、C6~C12芳基和5~7 元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、Cl~C4直链或支链烷氧基、Cl~C4直链或支 链烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、 羧基； R8和R9各自独立地选自氢、未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：Cl~C6直 链或支链烷基、C3~C7环烷基、4~7元杂环基、苄基、C6~C12芳基和5~7元杂芳基； 其中，所述取代基选自卤素、羟基、Cl~C4直链或支链烷氧基、Cl~C4直链或支链烷基、 Cl~C4直链或支链卤代烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和羧基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外 消旋体或它们的混合物，其中 R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：
所述取代 9 基选自卤素、Cl~C4直链或支链烷基、Cl~C4直链或支链卤代烷基、Cl~C4直链或支链 烷氧基、-NRltlR11、-C (=0)R12、Cl~C4直链或支链烷基羰氧基、Cl~C4直链或支链卤代烷 氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5_7元环；优选 的，所述取代基选自卤素、Cl~C2烷基、Cl~C2卤代烷基、Cl~C2烷氧基、NR 1(lRn、-C(=0) R12、Cl~C2烷基羰氧基、Cl~C2卤代烷氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基 连同与其连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；最优选的，所述取代 基选自卤素、甲基、甲氧基、乙基、氨基、羟基、甲酰氨基、氨甲酰基、甲酰氧基、甲氧羰基、三 氟甲基、氰基、硝基、乙酰基和三氟甲氧基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子 构成苯环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环； Rltl和R11各自独立地选自H、Cl~C2烷基和-C (=0) R13 ; R12选自Cl~C2烷基、Cl~C2烷氧基、羟基、氨基（NH2)和Cl~C2烷基氨基； R13选自H和Cl~C2直链或支链烷基； R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：Cl~C4直链或支链烷基、C3~ C7环烷基、4~7元杂环基和苯基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、Cl~C4直链或支链烷 基、Cl~C4直链或支链卤代烷基、Cl~C4直链或支链烷氧基、Cl~C4直链或支链烷基羰 基、Cl~C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、苯基、卤代苯基、苯氧基和卤代 苯氧基；更优选的，R 2选自Cl~C4直链或支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢 吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、4-氟苄基、苯基、二氟取代环己基、 乙基环己基和苯氧基甲基； R3、