聚蛋白多糖酶抑制剂的制作方法
【专利说明】聚蛋白多糖酶抑制剂
[0001] 结缔组织是所有哺乳动物需要的组成部分。其提供硬度、分化、附着，和在一些情 况下弹性。结缔组织组分包括例如胶原、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这 些生物化学物质构成(或是如下部分的组成部分）结构，例如皮肤、骨、牙齿、腱、软骨、基膜、 血管、角膜、和玻璃体液。关节炎是涉及一个或多个关节的结缔组织的炎症的关节障碍的形 式。无论关节炎的类型是什么，所有关节炎障碍的共同症状包括不同程度的疼痛、肿胀、关 节僵硬、和有时候关节周围经常性疼痛。
[0002] 评价为65岁和年龄更大的人类患者的一半和基本上每位75岁和年龄更大的患者 都具有骨关节炎。对于骨关节炎（0A)存在很多种治疗，从泰勒诺至阿片类(用于管理0A疼 痛)，和在极端情况下总关节置换术。目前，没有被证实影响0A进展的被认可的治疗。
[0003] 关节炎对于狗比其他家养宠物更普遍得多。关节炎为严重的疾病，因为其导致动 物疼痛并限制运动。任何狗都可能患有关节炎，不过年龄较大的狗和较大型的品种可能更 容易受影响。活跃的狗，例如工作的狗或猎狗，也可能处于较大危险，因为它们增加的活动 量。
[0004] 软骨在关节炎关节中的生物化学表征示出两个关键基质组分、胶原，特别是II型 胶原和聚集蛋白聚糖的严重流失。聚集蛋白聚糖降解是在软骨侵蚀中，特别是骨关节炎 (0A)中观察到的早期变化之一。研宄表明被认定为聚蛋白多糖酶的两种细胞外基质蛋白酶 异化了聚集蛋白聚糖。两种聚蛋白多糖酶蛋白酶ADAMTS-4 (带有血小板反应蛋白基兀的解 聚素和金属蛋白酶，聚蛋白多糖酶1)和ADAMTS-5 (聚蛋白多糖酶2)被鉴定为在异化聚集 蛋白聚糖中特别有效。需要提供关节炎的更有效治疗，特别是对0A的治疗。
[0005] 关节的降解或侵蚀发生在各种疾病中，包括类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、 osteoarthosis、过度肿胀关节炎和骨关节炎。此外，关节炎急性炎症可能伴随软骨破坏。涉 及急性关节炎症的疾病的实例为释义耶尔森关节炎、焦磷酸盐关节炎、痛风关节炎和败血 性关节炎。另外，可能导致软骨的破坏或退化的另一要素为采用可的松的治疗。
[0006] 本发明提供能够用于治疗关节炎，特别是骨关节炎，以及抑制软骨侵蚀的化合物。 本发明的化合物表现出对ADAMTS4和/或ADAMTS5的效果。
[0007] 本发明提供具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
【主权项】
1. 具有下式的化合物或其药学上可接受的盐： 式I
其中1^选自甲基，乙基，丙基，二甲基，和环丙基。
2. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式la。
3. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式： 式Ib; 式Id;
4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Im。
5. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ie。
6. -种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和至少一 种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
7. 对有此需要的患者治疗关节炎的方法，所述方法包括向所述患者给予有效量的根据 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
8. 对有此需要的患者抑制软骨侵蚀的方法，所述方法包括向所述患者给予有效量的根 据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
9. 根据权利要求1任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
10. 根据权利要求1任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
【专利摘要】本发明提供具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基和二甲基，以及用于制备它们的方法和中间体，和它们的用途。
【IPC分类】A61K31-4166, C07D233-76
【公开号】CN104755464
【申请号】CN201380055719
【发明人】T.B.杜尔罕, J.马里穆图, M.R.维利
【申请人】伊莱利利公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年10月18日
【公告号】CA2886526A1, EP2912021A1, US20150218107, WO2014066151A1