吡唑并嘧啶化合物的制作方法

文档序号:8435248阅读:345来源:国知局
吡唑并嘧啶化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物,涉及它们在治疗各种障 碍、尤其是变应性疾病和其它炎性病症(例如变应性鼻炎和哮喘)、感染性疾病和癌症中的 用途,和作为疫苗佐剂的用途。
【背景技术】
[0002] 脊椎动物常常受到微生物侵入的威胁,并已经进化出免疫防御机制以消除传染性 病原体。在哺乳动物中,这种免疫系统包括包括两个分枝:先天性免疫和获得性免疫。宿主 防御的第一道防线是由巨噬细胞和树突细胞介导的先天性免疫系统。获得性免疫涉及在感 染的后期消除病原体并且还能够产生免疫记忆。因为储备了大量的具有进行过基因重排的 抗原特异性受体的淋巴细胞,获得性免疫是高度特异性的。
[0003] 在哺乳动物中对产生有效先天性免疫应答而言关键是这样的机制:其引起对作用 于细胞以诱导多种效应的干扰素和其它细胞因子的诱导。在人类中,I型干扰素是由染色 体9上的基因编码的有关蛋白的家族,且编码干扰素a (IFNa)的至少13种亚型和干扰素 0 (IFN0)的一种亚型。干扰素最初被描述为能保护细胞免遭病毒性感染的物质 & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci.7957: 形7入重组IFNa是第一种被批准的生物治疗剂,并且已经成为病毒性 感染和癌症中的重要治疗法。除了对细胞的直接抗病毒活性之外,还已知干扰素是免疫应 答的强效调节剂,作用于免疫系统的细胞 Immunology, 2012; 2, 125-35)〇
[0004] Toll-样受体(TLR)是在人类中描述的10种模式识别受体的家族(fex况7;筝 乂,也/w. TfeK历ocAe?.,及形7.?你,7W-7從hTLR主要由先天性免疫细胞表达,其中 它们的作用是监测环境的感染迹象,并且,在活化时,动员防御机制以消除入侵病原体。由 TLR触发的早期先天性免疫应答会限制感染的扩散,同时由它们所诱导的促炎细胞因子和 趋化因子引起抗原呈递细胞、B细胞和T细胞的募集和活化。TLR可调节适应性免疫应答 的性质,以通过树突细胞活化和细胞因子释放而提供适当的保护5: 他己 ?名从不同TLR激动剂所观察到的应答的特性取决于所活化 的细胞类型。
[0005] TLR7是TLR亚组(TLR3、7、8和9)的成员之一,位于已特化的细胞的胞内体隔室 中以检测非自体核酸。TLR7通过识别ssRNA而在抗毒防御中起到关键性作用必idWS. S. Science, 2004: 303,1529-1531;和Lund J. M.等人,PNAS, 2004: 101, 你你-5?份切。TLR7在人中具有受限的表达模式,并主要由B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC) 表达,而且较少程度地由单核细胞表达。浆细胞样DC是淋巴衍生的树突细胞的独特群体 (0.2-0. 8%的外周血单核细胞(PBMC)),它们是主要的产生I型干扰素的细胞,所述细胞 响应于病毒性感染而分泌高水平的干扰素-a (IFNa)和干扰素(IFN0) Annu. Rev. Immunol.,2005: 23,275-306)。
[0006] 能刺激先天性免疫应答(包括通过Toll-样受体而活化I型干扰素和其它细胞因 子)的小分子化合物的施用,可以成为治疗或预防人类疾病的重要策略。已经描述了 TLR7 的小分子激动剂,其可以在动物中和在人中诱导干扰素a 尤等>1, J/7/w. TfeK 勿似.?從J忍-7幻。TLR7激动剂包括咪唑并喹啉化合物诸如咪喹莫特和瑞 喹莫德、氧代腺嘌呤类似物以及核苷类似物诸如洛索立宾和7-硫杂-8-氧代鸟苷,长期以 來己会識导〒欢素a {Czarniecki. M.,J. Med, Chem.,2008: 51,6621-6626; He day at M.等人,Medicinal Research Reviews, 2012: 32,294-32B)。这类:兔痕寬节隻 略具有鉴别可用于治疗变应性疾病J 办?.J #〇乂 Physiol.,2006: 290,L987-995)、、病腎包感货{Horcroft N. J.等人,J. Antimicrob. Chemther, 2012: 67, 789_801~).、、癌餐(Krieg A_,Curr. Oncol. Rep_, 2004: 6(2), 泌U入其它炎性病症诸如应激性肠病你4o//TVaAo應5:,Cell" 2004,23, 118(2): 229-41)热W%、备鹿佐赛\ (Persing等人.Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), 的化合物的潜力。
[0007] 更具体地,变应性疾病与针对变应原的Th2-偏倚性免疫应答相关。Th2应答与 IgE水平升高相关,所述IgE通过它对肥大细胞的作用而促进针对变应原的超敏反应,从 而导致在例如哮喘和变应性鼻炎中可见的症状。在健康个体中,对变应原的免疫应答与混 合的Th2/Thl和调节性T细胞应答更平衡。已经证明TLR7配体会在体外减少Th2细胞因 子并增加Thl细胞因子释放,而且在体内变应性肺模型中改善Th2-型炎症应答必yecAs M. J.,Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2011: 24, 203-214; Fill L.等乂, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Tao^A, Chin. Med. J.,2006: 119, 640-648; Van L. P. Bur. J.J遞¥7, 7没似-7你办。因此,TLR7 配体具有 重新平衡在变应个体内所见的免疫应答并导致疾病改变的潜力。使用TLR7激动剂的最近 临床研宄已经证实了 TLR7的重复鼻内刺激会在具有变应性鼻炎和变应性哮喘的患者中产 生针对变应原的应答性的持续下降((Jrei// Z. Tfespirato/y TfesearcA, iWJ?: 7J, 5^,-Leaker B. R.等人,Am. J. Respir. Crit. Care Med_,2012: 185,A4184)。
[0008] 在人干扰素IFNa的新颖小分子诱导物的寻找中,已经开发出了表征小分子(不 论机制)的测定策略(其基于用化合物对原代人供体细胞或全血的刺激),并且在本文中公 开。

【发明内容】

[0009] 在第一方面,本发明涉及式(I)的化合物及其盐:
【主权项】
1. 式(I)的化合物或其盐: 其中:
R1是正-C 3_6烷基或C η烷氧基C i_2烷基-; 每个R2独立地代表卤素、OH或C i_3烷基; m是具有4、5、6或7的值的整数; n是具有〇、1、2或3的值的整数; ρ是具有〇、1或2的值的整数。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中R i是正丁基。
3. 根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中R 1是2-甲氧基乙基。
4. 根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其盐,其中m是具有5或6的值的整 数。
5. 根据权利要求1-4中的任一项所述
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